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Previous issue date: 2013-09-18 / A talidomida é conhecida por sua atividade antiinflamatória e
imunomoduladora, controlando os sinais clínicos das doenças mais variadas,
dentre elas o eritema nodoso leproso, doença de Crohn, artrite reumatóide,
câncer, entre outros distúrbios vasculares e inflamatórios. Estudo anterior
realizado em nosso laboratório mostrou que análogos da talidomida contendo
diaminas e estrutura ftalimídica aberta são capazes de inibir in vitro a produção
de citocinas pró-inflamatórias como TNF-a, IL-12, IL-6, IFN-g, CXCL9, CXCL10
e CD80, além de elevar os níveis de IL-10. Neste estudo, a atividade
antiinflamatória de dois análogos de talidomida (GI-16 e SC-15) foi avaliada in
vivo, utilizando o modelo de inflamação na pata induzido por injeção subplantar
de carragenina em camundongos BALB/c, e o modelo de inflamação pulmonar
induzida por inoculação intratraqueal com LPS em camundongos C57Bl/6.
Além disso, a toxicidade aguda e sub-crónica destes compostos foi avaliada
em ratos Wistar. Os resultados mostram que o tratamento com GI-16 (10mg/kg e
50mg/kg) e SC-15 (50mg/kg) reduziu significativamente (53-77%) o edema de pata
induzido pela injeção subplantar de carragenina 2% por até 24 horas. No modelo de
inflamação pulmonar com LPS (200μg/ml), os compostos GI-16 (20mg/kg e
50mg/kg) e SC-15 (50mg/kg) inibiram significativamente a produção de TNF-
a (34%) e IL-6 (66% a 89%) no homogenato pulmonar dos animais testados. O
composto SC-15 (50mg/kg) e a talidomida (50mg/kg) causaram aumento dos
níveis de IL-10 (p<0,05). Conforme esperado, a talidomida e o fármaco de
referência dexametasona provocaram inibição significativa do edema de pata
induzido por carragenina, assim como redução dos níveis de TNF-a e IL-6
induzidos pela administração de LPS. Análises histopatológicas revelaram que
o tratamento com GI-16 causou redução da inflamação induzida por LPS,
havendo discreta congestão capilar. Por outro lado, animais tratados com SC-
15 mostraram um quadro inflamatório de moderado a intenso, A análise
histopatológica dos pulmões dos camundongos apenas estimulados com LPS
demonstrou quadro inflamatório de moderado a intenso, sendo detectado
espessamento da parede alveolar e congestão vascular, na dose de 20mg/kg,
com redução do quadro inflamatório quando aplicada a dose de 50mg/kg.
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Ratos Wistar fêmeas e machos administrados com GI-16 e SC-15 (20mg/kg)
não desenvolveram sinais clínicos de toxicidade aguda (dose única) ou de
toxicidade sub-crónica (doses em dias alternados por 28 dias), imediatamente
ou durante o período pós-tratamento. Não houve mortalidade durante os
períodos de tratamento avaliados. O ganho de peso corporal ao longo do
tempo foi semelhante entre os grupos sem alteração significativa nos
parâmetros bioquímicos ou hematológicos. Os cortes histológicos de tecido
cardíaco, hepático e renal dos ratos estudados não mostraram alterações sob a
microscopia ótica comum de campo claro. Em conjunto, os resultados indicam
uma forte atividade antiinflamatória dos compostos GI-16 e SC-15, não
havendo sinais de toxicidade aguda ou sub-crônica, o que os torna drogas
promissoras para o tratamento de doenças inflamatórias. / Thalidomide exhibits anti-inflammatory and immunomodulatory effects,
improving clinical symptoms in a variety of diseases, including erythema
nodosum leprosum, Crohn disease, rheumatoid arthritis, cancer and other
vascular and inflammatory diseases. In previous study from our laboratory it has
been shown that thalidomide analogues containing diamines and open
phthalimide structure, showed high inhibitory in vitro activity on key molecules
such as TNF-a, IL-12, IFN-g, IL-6, CXCL9, CXCL10 and CD80. In contrast,
some compounds induced an increase in IL-10 production. In this study, the
anti-inflammatory activity of two thalidomide analogues (GI-16 and SC-15) were
evaluated in vivo using the carrageenan-induced paw inflammation on BALB/c
mouse and the LPS-induced lung inflammation in C57Bl/6 mice. In addition, the
acute and sub-chronic toxicity of the compounds on Wistar rats were evaluated.
The treatment with both GI-16 (10mg/kg and 50mg/kg) and SC-15 (50mg/kg)
reduced significantly (53-77%) the paw oedema over 24h evoked by subplantar
injection of 2% carrageenan. GI-16 (20mg/kg and 50mg/kg) and SC-15
(50mg/kg) greatly inhibited LPS-induced TNF-a (around 34%) and IL-6 (66-
89%) in lung homogenate. In contrast, thalidomide (50mg/kg) and SC-15
(50mg/kg) enhanced IL-10 (p<0,05). As expected, thalidomide and the
reference drug, dexamethasone, caused significant inhibition of both
carrageenan-induced oedema and of TNF-a and IL-6 production 24 h after
intratracheal administration of LPS (200ug/ml). Histopathological analysis has
shown that GI-16 treatment induced reduction in LPS–induced inflammation
characterized by discrete capillary congestion. In contrast, animals treated with
SC-15, showed moderate to intense inflammatory infiltrate, thickening of alveolar
wall and vascular congestion at 20mg/kg, and reduced inflammation at 50mg/kg.
Female and male Wistar rats administered with GI-16 and SC-15 (20mg/kg) did
not develop any clinical signs of acute toxicity (single dose) or sub-chronic
toxicity (every other day for 28 days) either immediately or during the posttreatment
period. No mortality occurred in both, control and treated animals
either immediately or during the treatment period. Body weight gain over time
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was similar in all groups. There was not significant alteration in biochemical or
hematological parameters. Sections of heart, liver and kidneys tissues of the
studied rats showed no pathological alterations under light microscopy. These
results strongly reinforce the anti-inflammatory effects of GI-16 and SC-15,
which make them very attractive drug candidates to treat a broad range of
inflammatory diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:hermes.cpd.ufjf.br:ufjf/932 |
| Date | 18 September 2013 |
| Creators | Costa, Victor Soares Cavalcante |
| Contributors | Teixeira, Henrique Couto, Raposo, Nadia Rezende Barbosa, Silva, Marcelo José Barbosa, Macedo, Gilson Costa |
| Publisher | Universidade Federal de Juiz de Fora, Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia, UFJF, Brasil, ICB – Instituto de Ciências Biológicas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFJF, instname:Universidade Federal de Juiz de Fora, instacron:UFJF |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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