La Thérapie par Substitution de Surfactant (TSS), qui opère par instillation d’une solution de surfactant directement dans l’arbre bronchique, est un traitement essentiel chez les nouveau-nés souffrant de syndrome de détresse respiratoire (SDRN). Cette procédure s’est révélée remarquablement efficace chez les grands prématurés, contribuant à la division par cinq de leur mortalité depuis les années 1980. À l’inverse, son utilisation s’est avérée décevante chez l’adulte dans le traitement du syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), se soldant par un échec après des premiers essais pourtant prometteurs.Dans cette thèse, nous présentons un modèle mathématique et numérique de la propagation de bouchons liquides dans le système pulmonaire aérien de mammifères. Dans ce but, nous commençons par créer des modèles d’arbres trachéobronchiques chez le rat, le cochon ou l’homme. Ces modèles sont définis non seulement par leurs propriétés d’échelle mais également par leur structure tridimensionnelle indispensable à la simulation du transport liquidien. Les géométries ainsi créées sont comparées aux données morphométriques de la littérature.Nous présentons ensuite le modèle mathématique du transport liquidien. La principale propriété de ce modèle réside dans la décomposition de la propagation de bouchons liquides en deux étapes élémentaires fondamentales : (1) le dépôt de liquide sur les parois bronchiques lors de la propagation d’un bouchon, et (2) la division du bouchon liquide à chaque bifurcation de l’arbre. Les équations du processus de séparation sont déduites de la conservation de l’impulsion, pour tout type de bifurcation asymétrique. Cette décomposition en deux étapes élémentaires nous permet de calculer de manière efficace et rapide la propagation du surfactant dans l’intégralité de l’arbre aérien, fournissant ainsi un véritable outil de conception en génie biomédical.Ce modèle numérique est tout d’abord exploité pour calculer l’administration de surfactant chez le rat. Les rôles respectifs du volume initial, du débit et de l’injection multiple sont examinés. Nos résultats de simulations se révèlent être en bon accord avec les données de la littérature. En particulier, nous mettons en évidence le rôle joué par l’architecture monopodiale du rat qui contribue à la faible homogénéité de la distribution finale de surfactant. On observe également la forte non linéarité de la quantité de surfactant distribuée dans les acini en fonction du volume initial, en raison du dépôt d’une fraction de ce volume sur les parois bronchiques (le coût de dépôt). Des simulations de l’administration chez le cochon font apparaître les mêmes propriétés, avec cette fois une sensibilité accrue à la taille du poumon. Les effets respectifs de la gravité et de la tension de surface ne varient en effet pas suivant les mêmes lois d’échelle, ce qui se traduit par une distribution extrêmement inhomogène à bas débit ou à faible volume.Enfin, chez l’homme, notre modèle montre que l’origine de l’échec de la TSS chez l’adulte est possiblement à chercher dans la mécanique des fluides, l’accroissement du coût de dépôt aggravant la non-linéarité de l’administration. Cet effet peut être contré soit en instillant le surfactant à plus faible débit (mais au prix d’une distribution finale fortement inhomogène), soit en augmentant le volume initial. Nos résultats montrent en outre que, même pour des tailles comparables, les géométries très différentes de l’homme et du cochon ne permettent pas de traduire directement pour le premier les résultats obtenus chez le second. Un modèle fiable de l’administration est donc indispensable pour prédire l’efficacité de la TSS à partir de modèles animaux.En conclusion, cette thèse propose un nouvel outil permettant de prédire l’administration de surfactant chez l’animal et chez l’homme, de comprendre le rôle éventuel des modèles animaux, et en définitive de concevoir et d’optimiser de manière individualisée la TSS pour le patient. / Surfactant Replacement Therapy (SRT), which involves instillation of a liquid-surfactant mixture directly into the lung airway tree, is a major therapeutic treatment in neonatal patients with respiratory distress syndrome (NRDS). This procedure has proved to be remarkably effective in premature newborns, contributing to a five-fold decrease of mortality since the 1980s. Disappointingly, its use in adults for treating acute respiratory distress syndrome (ARDS) experienced initial success followed by failures.In this PhD thesis, we present a mathematical and numerical model for the propagation of a liquid plug into the pulmonary airway system of mammals. To that intent, we first create realistic geometrical models of the tracheobronchial trees of mammals, rat, pig, and human, defined not only by their scaling properties but also by their 3D spatial embedding (i.e., branching and rotation angles), a description necessary for simulating liquid transport. The resulting geometries are compared with the available quantitative morphometric measurements found in the literature.We then introduce the mathematical model describing liquid plug transport. The main feature of this model is to decompose the propagation of liquid plugs in two fundamental elementary steps: (1) liquid deposition onto the airway walls during the propagation of a plug into a single airway, and (2) plug splitting at each bifurcation between two consecutive generations. The equations for the splitting process are derived from momentum conservation considerations, for any type of asymmetric bifurcation and any orientation with respect to gravity. The decomposition of the transport of liquid plugs into these essential steps allows us to compute efficiently and rapidly the propagation of surfactant into the entire airway tree, thus creating a truly biomedical engineering design tool.This mathematical and numerical model is first used to compute surfactant delivery into realistic asymmetric conducting airway trees of rat lung. The roles of dose volume, flow rate, and multiple aliquot deliveries are investigated. We find that our simulations of surfactant delivery in rat lungs are in good agreement with experimental data. In particular, we show that the monopodial architecture of the rat airway trees plays a major role in surfactant delivery, contributing to the poor homogeneity of the end distribution of surfactant. We also observe that increasing the initial dose volume increases in a nonlinear way the amount of surfactant delivered to the acini after losing a portion to coating the involved airways, the coating cost volume. Simulations of delivery in pig lungs exhibit the same general features, but our model demonstrates that SRT is very sensitive to the lung size. Surface tension and gravity effects do not scale similarly, and the end distribution can become highly nonhomogeneous at smaller flow rates or small dose volumes.Finally, in the human lung, our model shows that the failure of SRT in adults could, in fact, have a fluid mechanical origin that is potentially reversible. The coating cost is predicted to increase in adult lungs, enhancing the nonlinearity of the delivery process. This effect can be countered either by instilling the surfactant mixture at a smaller flow rate (but then the distribution is highly nonhomogeneous) or by using a larger dose volume. In addition, our results show that, even if sizes are comparable, the very different geometrical structures of pig and human lungs do not permit a direction translation of experimental results in pigs to humans, and that a reliable mathematical model of the delivery is absolutely crucial if one wants to predict the efficacy of SRT from animal models.In conclusion, this thesis provides a tool for predicting surfactant delivery in animals and humans, for understanding how to build animals models of SRT, and finally for engineering and optimizing patient-specific surfactant delivery in complex situations.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019SACLX077 |
| Date | 17 October 2019 |
| Creators | Kazemi Taskooh, Alireza |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Filoche, Marcel |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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