L'apparition de métastases est souvent le signe d'un mauvais pronostic vital pour les personnes atteintes d'un cancer. Ce processus de formation de métastase est un phénomène complexe dans lequel la migration cellulaire est un facteur clé.De récentes études ont montré que le canal SK3 (canal potassique de faible conductance dont l'activité dépend de la concentration cytosolique en calcium) était exprimé dans des cellules cancéreuses à fort pouvoir métastatique et leur conférait des capacités de migration accrues. Cette protéine constitue donc une nouvelle cible thérapeutique très intéressante pour agir sur la dissémination de cellules cancéreuses.Les objectifs de ces travaux de thèse ont permis de mettre en oeuvre deux stratégies visant à inhiber l'activité de ce canal potassique SK3.L'édelfosine, un glycérolipide à tête phosphocholine, a rapidement été reconnue comme étant un inhibiteur efficace de l'activité de ce canal. Cependant les effets secondaires induits par cette molécule ont conduit à rechercher des analogues moins toxiques et tout aussi efficaces. Des études structures-activité menées au sein du laboratoire ont permis de développer un nouveau glycérolipide à tête lactose, l'ohmline. Dans le but de compléter cette étude, nous avons réalisé la synthèse de glyco-glycérolipides et de glycophospho-glycérolipides et avons montré leur capacité à inhiber la protéine SK3 et à réduire la migration cellulaire SK3 dépendante.Une seconde stratégie vise à l'utilisation possible d'ARN interférents pour bloquer l'expression de la protéine SK3. Dans ce but, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l'incorporation, dans des formulations de lipides cationiques utilisés pour la transfection, de lipides neutres portant des motifs anisamides, ligands spécifiques des récepteurs sigma surexprimés dans des lignées cellulaires de tumeurs exprimant SK3. La synthèse de lipophosphoramides comportant un motif anisamide est présentée suivie de leur utilisation dans des expériences de transfection modèles (vectorisation d'ADN plasmidique) afin d'évaluer l'efficacité du ciblage engendré par le motif anisamide.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-01065085 |
| Date | 16 May 2013 |
| Creators | Sevrain, Charlotte |
| Publisher | Université de Bretagne occidentale - Brest |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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