La gènesi i manteniment del sistema nerviós estan regulats per una sèrie de factors neurotròfics, d' entre els quals destaquen les neurotrofines (NGF, BDNF, NT-3 i NT-4/5) i els lligands de la família del GDNF o GFLs (GDNF, NRTN, PSPN i ARTN). Durant els darrers anys, s'han anat caracterizant les cascades de senyalització intracel·lular responsables dels efectes biològics exercits per aquests factors, amb especial atenció a l'NGF i les vies MEK/MAPK i PI 3-K/Akt, dues de les millors caracteritzades. En aquest treballs'han analitzat les vies de traducció de senyal engegades per TrkB (el receptor de BDNF i NT-4/5) i Ret el component comú del receptor per a tots els GFLs) i la seva participació en els processos de supervivència i creixement neurític en diversos paradigmes experimentals. En el cas de TrkB, i utilizant com a modelcèl·lules de neuroblastoma humà SH-SY5Y pre-tractades amb àcid retinoïc (RA), s'ha determinat que la via PI3-K/Akt és el principal mitjançador de la supervivència cel·lular, mentre que la via MEK/MAPK és necessària per als processos de creixement neurític. A més, s'ha caracteritzat el fenotip de les cèl·lules H-SY5Y pre-tractades amb RA i exposades durant temps llargs a BDNF, tot observant-se que aquestes es diferencien cap a un fenotip neuronal, expressant diversos marcadors neuronals específics i restant aturades en la fase G1 del cicle cel·lular. En el cas de Ret, s'ha observat que l'activitat PI 3-K és necessària per a la supervivència de motoneurones espinals de pollastre, neurones granulars del cerebel i neurones del gangli cervical superior, mentre que la via MEK/MAPK no sembla ésser important en els processos de supervivència. A més, c-Src sembla ser un mitjançador important en la senyalització per GFLs, estant implicat tant en la supervivència (actuant per sobre de PI 3-K) i el creixement neurític. La implicació de c-Src en aquests procesos, a més, podria ser específica dels GFLs, donat que aquesta proteïna no sembla estar implicada en la supervivència induïda per NGF. / La génesis y mantenimiento del sistema nervioso están regulados por una serie de factores neurotróficos, de entre los que destacan las neurotrofinas (NGF, BDNF, NT-3 y NT-4/5) y los ligandos de la familia del GDNF o GFLs (GDNF, NRTN, PSPN y ARTN). Durante los últimos años, se han ido caracterizando lascascadas de señalización intracelular responsables de los efectos biológicos ejercidos por estos factores, con especial atención al NGF y las vías MEK/MAPK y PI 3-K/Akt, dos de las mejores caracterizadas. En el presente trabajo se han analizado las vías de traducción de señal iniciadas por TrkB (el receptor de BDNF y NT-4/5) y Ret (el componente común del receptor para todos los GFLs) y su participación en los procesos de supervivencia y crecimiento neurítico en diversos paradigmas experimentales. En el caso deTrkB, y utilizando como modelo células de neuroblastoma humano SH-SY5Y pretratadas con ácido retinoico (RA), se ha determinado que la vía PI3-K/Akt es el principal mediador de la supervivencia celular, mientras que la vía MEK/MAPK es necesaria para los procesos de crecimiento neurítico. Además, se ha caracterizado el fenotipo de las células SH-SY5Y pretratadas con RA y expuestas durante tiempos largos a BDNF, observándose que éstas se diferencian hacia un fenotipo neuronal, expresando varios marcadores neuronales específicos y quedando detenidas en la fase G1 del ciclo celular. En el caso de Ret, se ha observado que la actividad PI 3-K es necesaria para la supervivencia de motoneuronas espinales de pollo, neuronas granulares del cerebelo y neuronas del ganglio cervical superior, mientras que la vía MEK/MAPK no parece ser importante en los procesos de supervivencia.Además, c-Src parece ser un mediador importante en la señalización por GFLs, estando implicado tanto en la supervivencia (actuando por encima de PI 3-K) y el crecimiento neurítico. La implicación de c-Src en estos procesos, además, podría ser específica de los GFLs, dado que esta proteína no parece estarimplicada en la supervivencia mediada por NGF. / The generation and maintenance of the nervous system is regulated by a series of neurotrophic factors that include the neurotrophins (NGF, BDNF, NT-3, and NT-4/5) and the GDNF family ligands (GFLs; GDNF, NRTN, PSPN, and ARTN). During the last years, the signaling cascades responsible for the biologic effects exerted by these factors are being characterized, with special attention to NGFand MEK/MAPK and PI 3-K/Akt pathways. In this work we have analyzed the transduction pathways engaged by TrkB (the receptor for BDNF and NT-4/5) and Ret (the common component of the receptor for GFLs) and their involvement in the processes of survival and neurite outgrowth in several experimental paradigms. Using SH-SY5Y human neuroblastoma cells pretreated with retinoic acid (RA) as a model system, we have determined that PI 3-K/Akt pathway is necessary for TrkB-induced survival, whereas MEK/MAPK pathway is necessary for neurite outgrowth. Moreover, we have characterizedthe phenotype of these cells after sequential RA pre-treatment and long-term BDNF exposure. Cells treated in that way differentiate towards a neuronal phenotype, express several neuronal markers, and are arrested at the G1 phase of the cell cycle. We have also observed that PI 3-K/Akt, but not MEK/MAPK pathway, is necessary for Ret-mediated survival in chicken spinal cord motor neurons, as well as in rat cerebellar and sympathetic neurons. Moreover, c-Src appears to mediate GFLs signaling, being involved in both neuronal survival (acting upstream of PI 3-K) and neurite outgrowth. The involvement of c-Src in such processes seems to be specific for GFLs, since this kinase is not needed for NGF-mediated survival.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UDL/oai:www.tdx.cat:10803/8076 |
| Date | 02 February 2001 |
| Creators | Encinas Martín, Mario |
| Contributors | Iglesias Durán, Montserrat, Comella i Carnicé, Joan Xavier, 1963-, Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques |
| Publisher | Universitat de Lleida |
| Source Sets | Universitat de Lleida |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0026 seconds