La plus grande sensibilité des souris TLR9-/- a révélé le rôle de ce récepteur dans l'infection par Leishmania major. Les cellules dendritiques (DCs) sont activées de manière TLR9-dépendante par l'ADN du L. major et d'autres Trypanosomatidae et non par l'ADN de vertébré. La nature de l'ADN capable d'activer le TLR9 reste controversée quant à la séquence/charpente de l'ADN et l'implication de cofacteurs se liant avec le TLR9 ou l'ADN. Nous avons démontré l'importance de la séquence d'ADN. Contrairement aux génomes de parasites, l'ADN de vertébré présente une contre-sélection des motifs activateurs du TLR9 au profit des motifs inhibiteurs. De plus, l'activation du TLR9 par l'ADN du parasite est augmentée en présence de la protéine HMGB1, qui se fixe mieux sur l'ADN de parasite que de vertébré. La maturation du TLR9 requiert un clivage protéolytique par des protéases endosomales, dont les cathepsines (Cat) B, S, L et l'asparagine endopeptidase (AEP) qui interviennent différemment dans les macrophages et les DCs. Après infection par L. major, nous avons montré que les souris AEP-/-, CatS-/- et CatL-/- ont une pathologie identique aux souris WT, ce qui peut être dû à la redondance de leur fonction. Etonnamment, les souris CatB-/- sont plus résistantes. Leurs lésions et la charge parasitaire dans les ganglions se résolvent plus rapidement, reflétant une réponse immune plus précoce et un contrôle plus rapide de la réaction inflammatoire.En conclusion, ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes permettant au TLR9 de discriminer entre l'ADN de pathogène et de vertébré et soulèvent le rôle non protecteur de la cathepsine B dans l'infection par L. major.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-01023934 |
| Date | 21 March 2014 |
| Creators | Erin Khan, Melissa |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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