Interferon-inducible transmembrane proteins (IFITMs) restrict entry of many pH-dependent enveloped viruses such as Influenza A virus, dengue virus, hepatitis C virus, Ebola virus, and even non-enveloped virus such as Reovirus. These proteins are believed to have two transmembrane or intramembrane domains and prevent viral membrane fusion without relocating the virus to other sites or changing the pH of the endosome environment. Previously, our group reported that IFITMs inhibit human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), a virus that does not require access to endosome for entry. In this study, we set to provide more evidence for restriction at entry of a pH-independent virus and explore the mechanism of inhibition. Simian immunodeficiency virus strains that infect African green monkey (SIVAGM) are found to be significantly restricted by human IFITM2. SIV strain from sooty mangabey is partially restricted, while strain from macaque is unaffected. The restriction of SIVAGM by human IFITM2 occurs at entry. Interestingly, IFITM2 restricts these viruses better than IFITM3 does, despite their high homology at the amino acid level. We found that 2 amino acid residues at the N-terminal domain are responsible for the higher restriction efficiency by IFITM2. We also cloned AGM IFITMs to test whether the monkey proteins can inhibit HIV-1. Surprisingly, AGM do not have IFITM2 (similar to macaque), but AGM IFITM3 inhibits all tested strains including SIVMAC better than it inhibits HIV strains. These findings have therefore expanded the pH-independent viruses that are inhibited by IFITM proteins and provide a new avenue to explore the antiviral actions of IFITM. / Les protéines transmembranaires inductibles par interféron (IFITM) limitent l'entrée de nombreux virus enveloppés dont l'entrée dépend du pH, tels que les virus de la grippe, le virus de la dengue, le virus de l'hépatite C, le virus Ebola, et même des virus non enveloppés tels que le reovirus. Ces protéines ont deux domaines transmembranaires ou intramembranaires et peuvent empêcher la fusion des membranes virales sans altérer le site d'entrée ou de modifier le pH de l'environnement des endosomes. Notre groupe a rapporté auparavant que les protéines IFITM pouvaient aussi inhiber le virus de l'immunodéficience humaine de type I (HIV-1), un virus qui ne nécessite pas l'accès aux endosomes lors de l'entrée. Dans cette étude, nous avons décidé à la fois de fournir plus de preuves quant à la restriction d'un virus dont l'entrée est indépendante du pH mais également d'explorer le mécanisme d'inhibition. Les souches de virus d'immunodéficience simienne (SIV) qui infectent les singes verts d'afrique (SIVAGM) se trouvent être considérablement inhibées par les protéines IFITM humaines. Les souches de SIV provenant des mangabeys (SIVSMM) sont partiellement affectées, tandis que la souche de SIV infectant le macaque (SIVMAC) est résistante aux protéines IFITM. De plus, nous avons démontré que les protéines IFITM humaines inhibent l'étape d'entrée de SIVAGM et que ces virus sont plus affectés par IFITM2 que par IFITM3. Nous avons aussi constaté que les acides aminés situés à l'extrémité N-terminale sont responsables de l'inhibition plus importante d'IFITM2 par rapport à IFITM3. Nous avons également cloné les gènes IFITM issus des singes verts d'Afrique pour tester s'ils peuvent inhiber HIV-1. De manière surprenante, les singes verts d'Afrique n'ont pas de IFITM2, mais IFITM3 issu de ces mêmes singes, inhibe toutes les souches examinées, y compris SIVMAC, plus efficacement qu'il inhibe les souches de HIV. Ces résultats ont donc élargi les virus pH-indépendant qui sont inhibés par des protéines IFITM et fournir une nouvelle avenue à explorer concernant les actions antivirales de IFITM.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121374 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Qian, Jin |
| Contributors | Chen Liang (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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