A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva, caracterizada pela perda de neurônios corticais e subcorticais. Padrões patológicos da doença de Alzheimer incluem a presença de lesões neurofibrilares que consistem no acúmulo da proteína ?- amilóide e dos emaranhados neurofibrilares, decorrentes da hiperfosforilação da proteína Tau. Apenas dois grupos principais de fármacos são utilizados para o tratamento da DA, os inibidores colinesterásicos e antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato. Entretanto, a fosforilação de proteínas pelas proteínas cinases constituem um dos principais mecanismos pelos quais as células se utilizam para regular seu metabolismo e demais funções e desequilíbrios nestas atividades estão relacionados a uma infinidade de doenças. O número elevado de isoformas de proteínas cinases 1 (CK1) encontradas na DA e sua associação em marcadores de lesões neurodegenerativas indicam sua participação nas etapas finais da degeneração, comum tanto à DA quanto a outras desordens neurodegenerativas. A abordagem da proteína CK1 como alvo terapêutico para a DA é promissora uma vez que os compostos usuais utilizados para diminuir a produção de ?-amilóide também bloqueiam a quebra de outras proteínas, causando graves efeitos colaterais. Cada vez mais as ferramentas de bioinformática vêm sendo utilizadas como auxílio na redução de custos e tempo para as pesquisas. Dentre estas técnicas destaca-se a triagem virtual, que reúne um conjunto de técnicas utilizadas de forma sequencial com o objetivo de selecionar compostos protótipos para os alvos desejados. Neste trabalho, foram utilizadas técnicas de triagem virtual baseada em ligantes e estrutura, a partir de uma base de 500 mil compostos, selecionando 35 compostos com perfil de atividade inibitória para a enzima CK1. Destes, os compostos 24, 25, 36, 39 41 e 42 apresentaram resultados significativos com relação ao potencial de inibição da enzima CK1?. Entre aqueles que já foram submetidos a ensaios de inibição enzimática, 25 apresentou seletividade para CK1?, com 40% de inibição. Para aqueles compostos com melhor potencial de inibição à concentração de 10 ?M será determinado o IC50 e uma extensa análise dos resultados será realizada futuramente. / Alzheimer\'s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by loss of cortical and subcortical neurons. Pathological patterns of Alzheimer\'s disease include the presence of neurofibrillary lesions consisting of the accumulation of amyloid-? protein and the neurofibrillary tangles, resulting of hyperphosphorylated Tau protein. Only two major groups of drugs are used for treatment of AD, cholinesterase inhibitors and antagonists of Nmethyl- D-aspartate receptor. The phosphorylation of proteins by protein kinases constitute one of the major mechanisms which cells use to regulate their metabolism and imbalances in these activities are related to a series of diseases. The high number of isoforms of protein kinase 1 (CK1) found in AD and its association with neurodegenerative markers of indicate their participation in the final stages of degeneration, common to both AD and other neurodegenerative disorders. The approach of CK1 protein as a therapeutic target for AD is promising as the usual compounds used to reduce the production of amyloid-? also block the breakdown of other proteins, causing severe side effects. Increasingly, bioinformatics tools have been used as an aid in reducing costs and time to research. Among these techniques highlights the virtual screening, which includes a set of techniques used sequentially with the aim of select compounds prototypes for the desired target. Ligand and structure-based virtual screening techniches from a 500 thousand database resulted in 35 selected with inhibitory profile for CK1 enzyme were used in this study. The compounds 24, 25, 36, 39 41 and 42 had significan potential for CK1? enzyme inhibition. Among those submitted to enzyme inhibition assays, compound 25 showed selectivity for CK1? , with 40 % inhibition. For those compounds with the best inhibitory concentration at 10 mM and the IC50 will be given an extensive analysis of the results will be held in the future .
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-31102014-103834 |
| Date | 09 May 2014 |
| Creators | Ricardo Pereira Rodrigues |
| Contributors | Carlos Henrique Tomich de Paula da Silva, Wanda Pereira Almeida, Ricardo Vessecchi Lourenço, Carlos Alberto Montanari, Marco Antonio Alves da Silva |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Ciências Farmacêuticas, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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