A la suite de la découverte au laboratoire d'une nouvelle réaction entre le méthylglyoxal et un α-aminoazahétérocycle, une nouvelle famille de modulateurs (famille I) de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) a été mise en évidence. Les dysfonctionnements de cette protéine, qui constitue un canal chlorure transmembranaire, sont responsables de plusieurs pathologies de la mucoviscidose résultant de mutations du gêne correspondant.<br />Nous avons tout d'abord cherché à confirmer la structure du pharmacophore supposé en sélectionnant et évaluant des petites molécules contenant le pharmacophore ou en modifiant les groupements à proximité du pharmacophore. Cette étude a permis l'accès à de nouveaux composés issus de la réaction entre un autre α-oxoaldéhyde (éthylglyoxal) et des α-aminoazahétérocycles et, à deux autres familles de composés dérivés de la première (familles II et III). <br />Par ailleurs, en nous basant sur la structure des deux « chef de files », l'inhibiteur GPinh-5a et le potentiateur/activateur GPact-11a, nous avons développé une pharmacomodulation de la structure de base des composés actifs qui sont des dérivés de purine. Un grand nombre d'analogues ont ainsi été synthétisés.<br />Ces deux approches ont permis la mise en évidence de plusieurs nouveaux inhibiteurs et de deux nouveaux potentiateurs de la protéine CFTR. <br />Au regard des caractéristiques et des propriétés des composés les plus actifs, leur étude biologique doit donc être poursuivie dans le but d'aboutir à une utilisation thérapeutique
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00347412 |
| Date | 09 December 2008 |
| Creators | Boucherle, Benjamin |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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