L'érythropoïèse est le processus de formation des globules rouges (GR) ayant lieu principalement dans la moelle osseuse. Il débute par l'engagement de cellules souches hématopoïétiques vers la lignée érythroïde, qui donnent lieu à des progéniteurs, puis à des précurseurs érythroïdes. Des changements morphologiques accompagnent la différenciation érythroïde, incluant une réduction de la taille des cellules, l'acquisition d'hémoglobine et finalement, l'expulsion du noyau qui survient au stade réticulocytes. Ces réticulocytes sont à l'origine des GR retrouvés dans la circulation sanguine. L'anémie est définie par une diminution de la teneur en hémoglobine dans le sang et peut être causée par une diminution de la production de GR, ou par une augmentation de leur destruction. La sérotonine (5-HT) est depuis longtemps connue comme un neurotransmetteur dans le système nerveux central (SNC), où elle est impliquée dans de nombreuses fonctions. Sa disponibilité dépend de l'expression de la tryptophane hydroxylase (TPH), dont une étude récente a révélé l'existence de deux isoformes, la TPH2 exprimée dans le SNC et la TPH1 en périphérie. Cette découverte a ravivé l'intérêt d'étudier les fonctions potentielles de la 5-HT en dehors du SNC. De plus, des rôles non suspectés de la 5-HT dans de nombreux systèmes physiologiques en périphérie ont été révélés par la caractérisation du modèle murin KO pour la Tph1 (Tph1-/-). Dans ce manuscrit, nous présentons des données in vivo, montrant que les souris Tph1-/- présentent une érythropoïèse inefficace. Le défaut majeur survient dans la moelle osseuse, où l'absence de 5-HT altère la progression des précurseurs érythroïdes, qui expriment les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2B, vers la différenciation terminale. Ces précurseurs expriment également la Tph1, suggérant une synthèse locale de 5-HT. De plus, des cultures in vitro nous ont permis de démontrer l'action directe de la 5-HT sur les précurseurs érythroïdes, par l'ajout de 5-HT qui augmente la capacité proliférative des cellules issues des souris sauvages et mutées. D'autre part, les GR issus des souris Tph1-/- sont plus sensibles à la phagocytose par les macrophages et ont une durée de vie significativement réduite par rapport à des GR sauvages. Cette dégradation augmentée des GR associée à l'érythropoïèse inefficace dans la moelle osseuse, conduisent à un phénotype d'anémie macrocytaire des souris Tph1-/-. Lorsqu'elles vieillissent, les souris développent une splénomégalie, due à une érythropoïèse accrue dans la rate. L'ensemble de nos résultats démontre que la 5-HT est un facteur clef dans la production et la survie des GR.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00630418 |
| Date | 21 September 2011 |
| Creators | Hatia, Sarah |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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