5 mutations responsables de retard mental ont été identifiées dans le gène p21-activated kinase 3 (pak3). Nous avons récemment identifiés dans pak3 deux exons alternatifs très conservés appelés b et c. Ainsi, en plus du variants PAK3a (dépourvu des inserts b ou c), le gène pak3 code pour 3 nouveaux variants d'épissage PAK3b, PAK3c et PAK3cb qui sont constitutivement actifs et insensibles aux GTPases. De plus, contrairement à PAK1 et PAK3a, leur domaine d'auto-inhibition est incapable d'inhiber un domaine kinase. Ainsi, le but de ce projet était de comprendre le mécanisme de régulation de la kinase PAK3. Un modèle de régulation a récemment été proposé dans lequel PAK1 forme des homodimères pouvant être dissociés par les GTPases, permettant ainsi l'activation de la kinase. En se basant sur ces observations j'ai cherché à identifier les dimères PAK3 et j'ai montré que les kinases PAK3a, b, c et cb forment préférentiellement des hétérodimères avec PAK1. J'ai démontré l'existence de ces dimères dans le cerveau et j'ai mis en évidence que ces hétérodimères permettent à chaque monomère de réguler l'activité kinase de son partenaire in vitro. Ce travail permet de proposer un modèle de régulation symétrique pour PAK3a qui forme des hétérodimères avec PAK1 et un nouveau modèle de régulation asymétrique pour les variants d'épissage, également basé sur leur hétérodimérisation avec PAK1. Mes résultats montrant une corégulation des kinases PAK neuronales suggèrent d'une part que leur activation puisse être synchronisée et d'autre part que dans certaines situations physiopathologiques (Cancer et maladies neurologiques) leur dérèglement puissent interférer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00725896 |
| Date | 19 December 2011 |
| Creators | Combeau, Gaëlle |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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