Das NZK ist nach dem Prostata- und Harnblasenkarzinom der dritthäufigste urologische Tumor. Die Prognoseaussichten hängen beim NZK vom Metastasenstatus der Patienten ab. Die Heilungschancen für das lokal begrenzte NZK sind im Vergleich zum metastasierten NZK deutlich besser. Durch den Einsatz von TKI und mTOR-Inhibitoren wurde die Therapie des metastasierten NZK revolutioniert und das Überleben von Patienten signifikant verbessert. Nichtsdestotrotz profitiert ein Teil dieser Patienten aufgrund von Resistenzmechanismen nicht von solch einer anti-VEGF-Therapie. Bisher gibt es keine geeigneten Biomarker, die das Ansprechen auf eine solche Therapie vorhersagen könnten. Daher bestand das primäre Ziel dieser Arbeit darin, molekulare Marker für die Abschätzung der Prognose beim lokal begrenzten und metastasierten NZK sowie die Vorherage für das Ansprechen auf eine Sunitinib-Therapie beim metastasierten NZK zu identifizieren.
Für das Prognosemodell am lokal begrenzten NZK konnten auf mRNA-Ebene signifikante Assoziationen der Marker HIF-2α, VEGFR3 und sVEGFR1 mit dem PFS, TSS und OS der Patienten identifiziert werden. Da bisher nur klinische Parameter für Prognosemodelle des lokal begrenzten NZK genutzt werden, könnten die hier untersuchten molekularen Marker nach einer unabhängigen Validierung zur Vorhersage der Prognose herangezogen werden.
Patienten mit einem metastasierten NZK wiesen VHL-Mutationen (50%) und -Kopienzahlverluste (60 %) auf, die jedoch nicht mit dem Ansprechen auf Sunitinib assoziiert waren und nur geringfügige Auswirkungen auf die Proteinlevel von VHL und dessen Targetgene HIF-1α, CA9 und VEGFA zeigten. Bei den Untersuchungen zur VHL-Promotormethylierung wurde im tumorfreien Gewebe eine hohe Grundmethylierung festgestellt. Aufgrund der geringen Patientenzahl und der weitgehend unbekannten komplexen Methylierungsstruktur des VHL-Promotors konnten keine Assoziationen mit der Prognose und dem Ansprechen der metastasierten NZK-Patienten auf Sunitinib bestimmt werden.
Für die Proteinlevel potenzieller prädiktiver Marker wie CA9, HIF-1α, VEGFR1 und -2, pVEGFR1, pPDGFRα und -β, CD31, pAkt sowie Ki67 wurden signifikante Assoziationen mit dem Ansprechen auf die Sunitinib-Behandlung beobachtet. Die CA9-Membranfärbung und das Ansprechen nach 9 Monaten wurden in der multivariaten Analyse als unabhängige prognostische Marker für das OS bei Patienten mit metastasiertem NZK identifiziert. In anderen Arbeiten wurde CA9 bereits mehrfach als potenzieller Biomarker beschrieben und könnte daher eine Anwendung in der Prognosevorhersage und Patienten-Selektion für eine Target-Therapie finden.
Polymorphismen in Angiogenese-assoziierten Genen gelten ebenfalls als potenzielle Marker für das Ansprechen auf eine Therapie mit Sunitinib. Die Überlebensanalysen deckten signifikante Assoziationen zwischen dem VEGFA-SNP -2578 und dem PFS und für die SNPs VEGFR1 B sowie VEGFR2 +1191 mit dem OS auf. Das kombinierte Auftreten der Varianten-Allele der VEGFA-SNPs -2578, -1154 und +405 wirkte sich ebenfalls signifikant auf ein verlängertes OS der mit Sunitinib behandelten Patienten aus. Bei eindeutiger Bestätigung dieser Ergebnisse in prospektiven Studien könnten einfache SNP-Analysen an Blutproben die Therapieentscheidung und das Überleben der NZK-Patienten maßgeblich beeinflussen.
Die künstlich erzeugte Sunitinib-Resistenz in den NZK-Zelllinien A498, Caki-1 und KTCTL-26 offenbarte nur begrenzt veränderte Proteinniveaus potenzieller Marker wie HIF-1α, Akt und pAkt zwischen den resistenten und sensitiven Zellen. Ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen der Resistenzentwicklung könnte zusammen mit einem wirkungsvollen, prädiktiven Biomarker für das Ansprechen die Therapie beim metastasierten NZK erheblich verbessern.
In dieser Arbeit konnten letztlich verschiedenste Biomarker identifiziert und evaluiert sowie deren Bedeutung für die Prognosevorhersage und Prädiktion von Patienten mit metastasiertem NZK unter Sunitinib-Therapie herausgearbeitet werden. Diese Daten stellen damit einen weiteren Grundstein für mögliche prospektive klinische Studien dar, die den therapeutischen Nutzen der Biomarker eindeutiger definieren könnten.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:14-qucosa-180132 |
| Date | 30 September 2015 |
| Creators | Dornbusch, Juana |
| Contributors | Technische Universität Dresden, Fakultät Mathematik und Naturwissenschaften, PD Dr. Susanne Füssel, Prof. Dr. Karl-Heinz van Pée, Prof. Dr. med. Dr. h.c. Manfred Wirth |
| Publisher | Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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