Erstes Ziel der Arbeit war es Methoden aufzubauen, die die funktionellen Eigenschaften von peripheren Monozyten ermitteln sollten, um die Rolle dieser Zellen bei der essentiellen Hypertonie zu erfassen. Es wurde versucht, die immunologischen Mechanismen der Entzündung oder Voraktivierung dieser Zellen zu charakterisieren. Der Aktivierungsgrad der peripheren Monozyten von Patienten mit essentieller Hypertonie im Vergleich zu Normalkontrollen wurde anhand ihrer Zytokinsekretion untersucht. Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass die peripheren Monozyten von essentiellen Hypertonikern im Vergleich zu normotensiven Probanden nach Stimulation vermehrt IL-1ß und TNF-alpha sezernieren, verursacht durch eine transkriptionelle Hochregulation. Neben spezifischen Mediatoren sezernieren aktivierte Monozyten eine Reihe unspezifischer toxischer Effektormoleküle wie z.B. Sauerstoffsuperoxid. Der Gipfel der Chemilumineszenzaktivität als Maß der Superoxidproduktion peripherer Monozyten von Hypertonikern war nach Stimulation signifikant höher im Vergleich zu den Kontrollen. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Hypothese generiert, dass den voraktivierten Monozyten von Hypertoniepatienten eine entscheidende Rolle bei der Initiierung von Gefäßwandläsionen zu kommen könnte, welche die frühen arteriosklerotischen Veränderungen bei diesen Patienten im Vergleich zur gesunden Normalbevölkerung mitbegründen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde daher die Adhäsion peripherer Monozyten von Hypertonikern an humane Endothelzellen im Vergleich zu Monozyten von normotensiven Gesunden überprüft. Die Adhäsion der Monozyten von Hypertonikern war signifikant erhöht. Interessanterweise führte die Vorinkubation mit einem AT1-Rezeptorantagonisten bei den Patientenmonozyten zu einer Reduzierung der Sekretion proinflammatorischer Zytokine und der Endothelzelladhäsion. Die vorgestellten Befunde sind für die Pathogenese der vorzeitigen sowie vermehrten atherosklerotischen Veränderungen essentieller Hypertoniker von Bedeutung und unterstützen die Hypothese einer inflammatorischen Genese der Atherosklerose. / Immunopathogenic mechanisms may be involved in the pathogenesis of atherosclerosis and hypertensive disease. The possible role of monocytes in the pathology of atherosclerosis in hypertension has been a matter of great interest. It was demonstrated that monocytes from hypertensive patients secrete significantly higher levels of proinflammatory cytokines after stimulation with lipopolysaccharide or angiotensin II compared with normotensive individuals. The upregulation of IL-1ß and TNF-alpha expression was also seen at the RNA-level. The increased secretion of these cytokines is considered to be a marker for activated circulating monocytes. To investigate the direct impact of these preactivated monocytes, the adhesion of monocytes from normal controls and hypertensive patients to vascular endothelial cells was determined spontaneously and after in vitro stimulation. Oxygen species release as a further activation marker was analyzed for monocytes by chemiluminescence. Spontaneous adhesion of monocytes from patients and the adhesion after stimulation were significantly increased compared with normal controls. Preincubation with an AT1 receptor antagonist diminished the cytokine secretion and the adhesion in both groups to comparable levels. In monocytes, peak levels of chemiluminescence after stimulation were significantly higher in patients. The data indicate that preactivated monocytes from hypertensives may be of pathogenic importance in atherosclerosis. Prevention of angiotensin II-mediated activation of monocytes from hypertensive patients by an AT1 receptor antagonist may be a novel therapeutic approach to prevent vascular alterations in hypertension.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/14448 |
| Date | 26 March 2002 |
| Creators | Dörffel, Yvonne |
| Contributors | Linß, Günter, Philipp, Thomas |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf, application/octet-stream, application/octet-stream |
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