Der parasitische Nematode Acanthocheilonema viteae kann die Immunantwort seines Wirtes abschwächen, indem er in diesem die Produktion immun-regulatorischer Cytokine Interleukin-10 (IL10) induziert. In dieser Arbeit entwickelte ich spezifische mathematische Modelle um die Mechanismen der IL10 Regulation zu erforschen. Die Annahmen des Modells waren: 1) Av17, ein immun-modulatorisches Protein von A. viteae, zur Phosphorylierung der MAP-Kinasen ERK und p38 führt; 2) Av17 induzierte IL10 ist ERK und p38 abhängig. Beide Annahmen waren in Übereinstimmung mit experimentellen Ergebnissen zur Aktivierung von ERK and p38. Weiter habe ich mehrere Signalregulationsmodelle getestet und eine Methode entwickelt, die theoretische und experimentelle Ansätze kombiniert. Von hier aus konnte ich ein Modell auswählen, dass unabhängige experimentelle Daten korrekt vorhersagt. Modelle selection identifizierten die Duale-Spezifizität Kinasen (DUSP) als integrale Rückkopplungsregulatoren dieses Systems. Eine Sensitivitätsanalyse zeigte, dass p38 durch DUSP, ERK beeinflusst, das Gegenteil aber nicht. Dieser Befund legt eine autokrine Rückkopplung der Signalkomponenten nahe, die auch experimentell bestätigt werden konnte. Allgemein müssen die immunoregulatorischen Mechanismen im Wirt robust gegen Störungen, z.B. durch Parasiten wie A. viteae, sein. Dies veranlasste mich mit Hilfe eines Monte-Carlo Ansatzes die Robustheit der ausgewählten Modelle gegenüber Variationen zu testen. Ich verglich das zuvor ausgewählte Modell und ein Modell mit transienter Rückkopplung. Das Resultat ließ darauf schließen, dass in diesem Fall die integrale Rückkopplung robuster gegenüber Variationen ist als eine transiente Rückkopplung. Insgesamt verbindet der systembiologische Ansatz meiner Arbeit erfolgreich theoretisches Wissen mit experimenteller Expertise um einen Mechanismus vorzuschlagen, der beschreibt, wie der Parasit A. viteae mit Makrophagen seines Wirtes interagiert, um IL10 Exprimierung zu induzieren. / The parasitic nematode Acanthocheilonema viteae can downregulate the immune response of its host by inducing immunoregulatory cytokines such as interleukin-10 (IL10). In this thesis, I developed specific mathematical models to investigate IL10 regulation mechanisms. These models assumed that Av17, an immunomodulatory protein secreted by A.viteae, leads to the Mitogen Activated Protein Kinases (MAPK) ERK and p38 phosphorylation and that IL10 transient expression was dependent on the activation of both MAP kinases. These assumptions were validated with experimental data on ERK and p38 activation. Further, I tested alternative ways of signalling regulation and developed a method of model selection that combines the theoretical predictions with experimental evidences. Model selection identified dual specificity phosphatase (DUSP) as integral feedback regulators in this system. Dedicated experiments showed that DUSP1 was responsible for regulation of ERK and p38 phosphorylation and controlled IL10 expression in this system. Furthermore, a sensitivity analysis suggested that p38 affects ERK via DUSP, but ERK does not affect p38, revealing a negative feedback between the components. This model prediction was validated experimentally. Generally, host immune regulation mechanisms should be robust against variations, e.g., by parasites like A. viteae. This prompted me to test the robustness of the selected model against noise, by comparing it with a transient feedback model. The results suggest that the integral feedback model is more robust against noise than the transient feedback model, in the case under study. In summary, based on a systems biology approach that successfully combines theoretical and experimental expertise, this thesis proposes a mechanism that describes how the parasite A. viteae interacts with its host macrophages to induce IL10 expression.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17193 |
| Date | 27 June 2012 |
| Creators | Figueiredo, Ana Sofia Cabrita |
| Contributors | Hammerstein, Peter, Lucius, Richard, Höfer, Thomas |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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