A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, incapacitante e sem cura, caracterizada pela diminuição progressiva da memória e declínio severo da cognição, associados com a degradação de neurônios colinérgicos em muitas áreas do Sistema Nervoso Central (SNC). Fisiologicamente, a evolução da doença está relacionada com a deposição de placas amiloides extracelulares e de emaranhados neurofibrilares intracelulares, com dramática redução de neurotransmissores, principalmente da acetilcolina (ACh) e da instalação de um complexo processo neuro-inflamatório. Diante da recente caracterização do aspecto multifatorial associado à instalação e evolução da DA, uma nova estratégia de planejamento e busca por novos fármacos tem considerado a ação múltipla, e não mais em um único alvo, como uma forma mais eficiente de tentar-se obter novas entidades químicas eficientes e seguras. A busca por novas entidades químicas capazes de interferir no avanço da DA, inibindo a atividade da enzima AChE, podendo ainda atuar em outras vias terapêuticas, levou ao planejamento de uma nova série de híbridos moleculares com ação dupla: anticolinesterásicos e anti-inflamatórios, desenhados por hibridação molecular entre as estruturas do donepezil, uma série de arilidrazonas piperidínicas semi-sintéticas com propriedades anti-inflamatórias e o LASSBio-767, um alcaloide semi-sintético inibidor seletivo de AChE. Neste novo projeto, visamos à síntese de uma série de novos híbridos análogos ao donepezil e sua caracterização como possíveis inibidores de AChE e anti-inflamatórios. Os resultados obtidos até o momento, levaram à identificação das substâncias LFQM-56 e LFQM-67, como possíveis candidatos a fármacos com atividade dupla, tendo demonstrado tanto propriedades anticolinesterásicas, como anti-inflamatórias. Por outro lado, a substância LFQM-73 apresentou excelente propriedade anti-inflamatória e LFQM-57, LFQM-75 e LFQM-88 demonstraram alta atividade inibitória da acetilcolinesterase. / Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive lack of memory and severe loss in cognition, associated with the degradation of cholinergic neurons in many areas of the central system nervous (CSN). Physiologically, the evolution of the disease is related to the extracellular deposition of amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles, with severe reduction in concentration of neurotransmitters, mainly acetylcholine (ACh) and installation of a complex neuroinflammatory process. Recently, the onset and progress of DA have been well characterized as a multifactorial process, associated to abnormal metabolization of Aβ, hyperphosphorylation of tau protein, oxidative stress and generation of reactive Oxygen especies, affecting neuronal and mitochondrial function, and a complex inflammatory process of neuronal tissue. These modern overview of DA have been decisive for changes in the design and search for new drugs, considering that multiple directed ligands could be more effective than molecules targeting specific and single targets. In these context, we proposed a new series of donepezil derivatives, designed as novel dual prototype drug candidates, acting as anti-inflammatory and acetylcholinesterase inhibitors. These new series, with innovative structural pattern, was planned by molecular hybridization among structural subunits from donepezil, a new series of anti-inflammatory semi-synthetic aryl-hydrazones derived from natural (-)-cassine, and LASSBio-767, a semi-synthetic selective inhibitor of AChE. The results obtained up to the moment, led us to identify LFQM-56 and LFQM-67, as possible candidates to drugs with dual activity, showing both anticholinesterase and anti-inflammatory properties. On the other hand, LFQM-73 showed excellent anti-inflammatory profile and LFQM-57, LFQM-75 and LFQM-88 showed promise acetylcholinesterase inhibitory activities. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/1044 |
| Date | 01 February 2013 |
| Creators | VIEGAS, Flávia Pereira Dias |
| Contributors | VELOSO, Márcia Paranho, http://lattes.cnpq.br/0035685068777352, FRAGA, Aline Guerra Manssour, NASCIMENTO, Carlos Giovani de Oliveira |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Instituto de Química, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Química |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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