Rosuvastatina cálcio é uma estatina sintética utilizada para tratar a
hipercolesterolemia, inibindo a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA)
redutase. No Brasil, este fármaco é amplamente comercializado como comprimidos
e cápsulas manipuladas. Contudo, não há nenhum método descrito em compêndios
oficiais para as formas de dosagem mencionadas. O presente trabalho propôs o
desenvolvimento e validação de métodos de análise quantitativa de rosuvastatina
cálcica (cromatografia líquida de alta eficiência e espectrofotometria) e ensaios de
dissolução (também realizados em meio biorrelevante) para as formas farmacêuticas
cápsulas e comprimidos. Foi avaliado também a estabilidade de rosuvastatina
cálcica e o impacto do polimorfismo na liberação deste fármaco em formulações de
cápsulas. Os métodos de análise quantitativos não apresentaram diferença
estatística para o nível de significância de 5%. No estudo de degradação forçada de
rosuvastatina cálcica, foi observada sua instabilidade frente às degradações ácida e
fotolítica, com caracterização dos produtos formados, seguido de aplicação do
método em amostras reais. Diferentes formulações de liberação imediata produzidas
com matéria-prima comercial (sólido amorfo) foram analisadas para o
desenvolvimento do ensaio de dissolução, empregando a forma cristalina M de
rosuvastatina cálcica. Esta forma foi recristalizada em nosso laboratório e mostrou
uma menor solubilidade aquosa quando comparada com a forma amorfa. A
formulação com esta forma cristalina mostrou uma taxa de dissolução lenta que
demonstra o impacto do polimorfismo nesta molécula quando utilizada a forma
farmacêutica cápsula. Além de identificar diferentes formas sólidas, o ensaio
discriminativo desenvolvido permitiu distinguir formulações com diferentes
composições de excipientes. Um ensaio de dissolução foi desenvolvido e validado
para a forma farmacêutica comprimido. Este ensaio foi utilizado para comparar
produtos similares em relação ao produto referência. Os resultados mostraram que
há características de liberação semelhantes para dois dos três produtos similares,
em comparação com o produto referência Crestor®. Um estudo empregou como
meio biorrelevante leite em pH = 6,4 nas mesmas condições de aparato e rotação
definidos para cápsulas e comprimidos no ensaio discriminativo. Os resultados
mostraram que ambas as formas farmacêuticas avaliadas apresentaram a mesma
especificação sugerida para o meio utilizando tampão fosfato pH = 6,8. Assim, os
métodos desenvolvidos neste trabalho contribuem para avaliação da qualidade,
segurança e eficácia terapêutica de rosuvastatina cálcica, além de ampliar os
conhecimentos científicos relacionados a esta estatina. / Rosuvastatin calcium is a synthetic statin used to treat hypercholesterolemia,
inhibiting 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase. In Brazil,
this drug is widely marketed as tablets and compounded capsules. However, there is
no method described in official compendia for the mentioned dosage forms. This
work proposed the development and validation of methods for quantitative analysis of
rosuvastatin calcium (high performance liquid chromatography and
spectrophotometry) and dissolution tests (also performed in biorelevant medium) for
capsules and tablets forms. The stability of rosuvastatin calcium and the impact of
polymorphism on the release of this drug in capsule formulations were also
evaluated. The methods of quantitative analysis didn't present statistical difference
for the significance level of 5% In the study of forced degradation of rouvastatin
calcium, it was observed its instability against acid and photolytic degradations. The
products of degradation generated by the stress conditions were characterized. After,
the method was used in order to evaluate real samples. Different formulations for
immediate release were produced with commercial raw material (amorphous solid).
The obtained formulations were analyzed for the development of dissolution tests
using the crystalline form M of rosuvastatin calcium. This form were recrystallized in
our laboratory and showed a lower aqueous solubility when compared to the
amorphous form. The formulation with this crystalline form also showed a slow
dissolution rate that demonstrates the impact of the polymorphism on this molecule
when prepared as capsule form. In addition to identifying different solid forms, the
discriminant test developed was able to discriminate formulations with different
compositions of excipients. A dissolution test was developed and validated for the
tablets form. This method was used to comparasion of similar products related to the
reference. The results proved that there is similar release characteristics for two of
three similar products, in comparison with the reference product Crestor®. A study
using milk at pH = 6.4, as biorelevant medium, was conducted by using the same
apparatus and rotation conditions of the discriminatory assay. The results showed
that both evaluated pharmaceutical forms presented the same specification
suggested for the medium using phosphate buffer pH = 6.8. Thus, the developed
methods contribute to quality, therapeutic safety and efficacy evaluation of
rosuvastatin calcium, and to expand the scientific knowledge related to this statin.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/1128 |
| Date | 09 December 2016 |
| Creators | ÂNGELO, Marilene Lopes |
| Contributors | ARAÚJO, Magali Benjamim de, http://lattes.cnpq.br/5033189741354139, CAZEDEY, Edith Cristina Laignier, CHORILLI, Marlus, LEITE, Mateus Freire, PEREIRA, Gislaine Ribeiro |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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