Orientadora: Profa. Dra. Daniele Ribeiro de Araujo / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2015. / It is expected the improvement of BUD physicochemical properties through complexation
with CD and the incorporation of BUD:HP-â-CD inclusion complex into PL-based hydrogels,
contributing to a longer duration of anti-inflammatory effect associated with high bioadhesion in the treatment of ulcerative colitis. In this work, we propose the study of the system BUD:HP-â-CD inclusion complex incorporated into PL407 and PL407-PL403, since the
micelles assembling to the thermoreversible hydrogels considering structural and
thermodynamics parameters related to inclusion complex formation, micellization and sol-gel
transition phase, as well as the interaction between BUD:HP-â-CD complex and PL.
Complexation between BUD and HP-â-CD was confirmed by phase solubility studies (1:1
stoichiometry, Kc = 8662.8 M-1), DSC and microscopy analyzes. BUD solubility on upper
and lower simulated colon fluids was improved in a dependence of both carriers association
(HP-â-CD and PL407 or PL407-PL403). Micellar hydrodynamic diameter determination
showed the interaction between HP-â-CD and PL blocks, as well as the reorganization of the
micellar system in the presence of BUD. Micellization temperature (Tm) was not shifted, but
in the presence of BUD or HP-â-CD, an increase on ÄH° values was observed for all
formulations. Sol-gel phase transition studies showed that in the presence of BUD, HP-â-CD
or BUD:HP-â-CD complex, the association PL407-PL403 favored the gel formation close to
the physiological temperature. 1H-NMR studies revealed the interaction between PL407 and
HP-â-CD and FTIR confirmed the effective incorporation of the drug and the inclusion
complex in PL system. The in vitro drug release was sustained and the release rate was
slowed by the addition of inclusion complex (under 38% of the BUD released after 2 days),
suggesting a prolonged anti-inflammatory effect. Drug release of PL407 was best explained
by Higuchi and Korsmeyer-Peppas (n < 0.5), indicating the Fickian diffusion mechanism. In
the binary system with inclusion complex, drug release follows Hixson-Crowell cube root
law, specially in lower colon fluid, indicating the erosion of polymer matrix as a mechanism
that influences the BUD release profile. Sol/gel phase transition, solubility, turbidity, FTIR
and in vitro release tests revealed no competitive displacement of BUD from the hydrophobic
HP-â-CD cavity evoked by PL407 or PL407-PL403 addition. These promising findings point
out the BUD-HP-â-CD in 20 % or 18/2 PL-based hydrogels as strategies for future in vivo
investigations and also the development of new pharmaceutical formulations looking forward the treatment of ulcerative colitis. / O presente trabalho propoe a otimizacao das propriedades fisico-quimicas do
glicocorticosteroide budesonida (BUD) para o tratamento da colite ulcerativa (COL), por
meio da complexacao com ciclodextrinas (CD), bem como a incorporacao do complexo de
inclusao farmaco:CD em hidrogeis a base de Poloxamer (PL), contribuindo para uma maior
duracao do efeito antiinflamatorio associado a permanencia no local de aplicacao. Desta
forma, para o complexo de inclusao BUD:HP-¿À-CD, como tambem para os hidrogeis
termorreversiveis de PL407 e de PL407/PL403, foram realizados diferentes ensaios de
caracterizacao fisico-quimica, abrangendo desde uma analise estrutural e morfologica ate
ensaios de liberacao in vitro. A complexacao entre BUD e HP-¿À-CD foi confirmada por meio
dos ensaios de solubilidade de fase (estequiometria 1:1), Calorimetria Diferencial
Exploratoria (DSC), Microscopia Eleronica de Varredura (MEV), Ressonancia Magnetica
Nuclear (RMN) e Espectroscopia no Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR),
destacando a elevada afinidades entre a molecula do farmaco e a cavidade hidrofobica da HP-
¿À-CD (Kc = 8.662,8 M-1). A solubilidade da BUD em fluidos simulados do colon superior
(FSCS) e inferior (FSCI) foi melhorada de forma dependente a ambos os carreadores (HP-¿À-
CD e PL), sugerindo o efeito aditivo dos sistemas polimericos na solubilizacao do farmaco.
Na presenca de BUD ou de BUD:HP-¿À-CD, a associacao PL407/PL403 favoreceu a formacao
da estrutura gel proximo a temperatura fisiologica, otimizando a viscosidade da formulacao
em relacao a forma comercial (enema). A analise termodinamica mostrou ocorrencia de um
processo endotermico espontaneo, embora tenha sido observado um aumento nos valores de AH¿ para todas as formulacoes. Estudos de RMN-H1 revelaram a interacao entre PL407 e
HP-¿À-CD, nao sendo o mesmo identificado para o PL403. Os resultados de FTIR
comprovaram a efetiva incorporacao do farmaco e do complexo de inclusao nos sistemas PL,
que sofreram uma desorganizacao na cadeia polimerica e a formacao de um novo arranjo
como consequencia da interacao entre os aditivos e o PL. Ensaios de liberacao in vitro
atestaram a efetividade dos sistemas polimericos associados ao complexo de inclusao
BUD:HP-¿À-CD, diminuindo significativamente o fluxo e prolongando a liberacao, que
alcancou menos de 38% de farmaco liberado apos 2 dias de experimentacao, nas formulacoes
18/2% PL407/PL403 e 20% PL407. O perfil cinetico dos sistemas isolados de PL407 foi
melhor descrito por Higuchi e Korsmeyer-Peppas, com expoente de liberacao inferior a 0,5,
indicando a difusao Fickiana como mecanismo predominante. A incorporacao do complexo
de inclusao no sistema binario conferiu ao perfil de liberacao uma aderencia ao modelo de
Hixson-Crowell, indicando a erosao da matriz polimerica como mecanismo que influencia a
liberacao do farmaco. Esses resultados promissores atestam a efetividade dos sistemas
hibridos propostos no presente trabalho, apontando o complexo de inclusao BUD:HP-¿À-CD
em hidrogeis de 20% PL e 18/2% PL407/PL403 como estrategia para investigacoes futuras in
vivo, visando otimizar o tratamento da COL.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:BDTD:100852 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Akkari, Alessandra Cristina Santos |
| Contributors | Araujo, Daniele Ribeiro, Mello, Paula Homem de, Bonvent, Jean Jacques, Seabra, Amedea Barozzi |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf, 141 f. : il. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFABC, instname:Universidade Federal do ABC, instacron:UFABC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=100852&midiaext=72201, http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=100852&midiaext=72202, Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.brphp/capa.php?obra=100852 |
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