Orientador: Prof. Dr. Antônio Sérgio Kimus Braz / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2015. / O NGF (fator de crescimento neural) é uma proteína endógena secretada no
sistema nervoso central e periférico, desempenhando diversos papéis, tais como
neuroproteção, desenvolvimento e diferenciação neuronal, crescimento de neuritos
e plasticidade sináptica. Sintetizado no neocórtex e no hipocampo, o NGF atua em
populações de neurônios colinérgicos, sensoriais e simpáticos através da interação
com receptores TrkA e p75NTR. Está relacionado com neuropatologias como
doença de Alzheimer, hiperalgesia e com as neuropatologias autonômicas e
sensoriais hereditárias tipos IV e V, onde foram identificas as mutações S187N e
R221W, respectivamente. Apesar do vasto conhecimento da ação das vias
relacionadas ao NGF e seus receptores, os mecanismos moleculares de interação,
bem como da ativação das sinalizações internas dos receptores, ainda não estão
totalmente esclarecidos. Através da abordagem de análise de modos normais, foram
investigadas as alterações estruturais dos mutantes em relação ao tipo selvagem de
NGF sob a ótica de estrutura de proteínas. Diferenças significativas na correlação
de movimentos globais, flexibilidade do complexo, interações moleculares e na
liberdade conformacional em ambas as mutações foram encontradas. Foram
observadas variações estruturais e limitações conformacionais nos receptores como
reflexo da ação dos mutantes de NGF, indicando que, mesmo após a interação,
neurotrofina e receptor formam um complexo ativo. Desse modo, as mutações no
NGF reduzem a capacidade de formação do complexo ativado através de alterações
estruturais e conformacionais, causando prejuízo às funções biológicas derivadas da
interação. / NGF (nerve growth factor) is an endogenous protein secreted in the central
and peripheral nervous system, playing different roles, such as neuroprotection,
development and neuronal differentiation, neurite outgrowth and synaptic plasticity.
Synthesized in the neocortex and hippocampus, NGF acts on populations of
cholinergic, sensory and sympathetic neurons through interaction with TrkA and
p75NTR receptors. It is related neuropathologies such as Alzheimer's disease,
hyperalgesia and hereditary sensory and autonomic neuropathologies types IV and
V, which were identified the mutations S187N and R221W, respectively. Despite the
vast knowledge of the action of pathways related to NGF and its receptors, the
molecular mechanisms of interaction as well as the activation of the internal
signalling pathways of the receptors are still not fully understood. Through the normal
modes analysis approach, the structural changes of the mutants compared to wild
type NGF were investigated from the perspective of protein structure. Significant
changes in global movements correlation, complex flexibility, molecular interactions
and conformational freedom were found for both mutations. Structural changes and
conformational limitations in the receptors were observed, as reflecting the action of
NGF mutants, indicating that even after the interaction neurotrophin and receptor
form an active complex. Thus, mutations in the NGF reduce the ability of activated
complex formation by structural and conformational changes, causing impairment to
biological functions derived from the interaction.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:BDTD:77254 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Lara, Pedro Túlio de Resende |
| Contributors | Braz, Antônio Sérgio Kimus, Kihara, Alexandre Hiroaki, Oliveira, Ronaldo Júnio |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf, 138 f. : il. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFABC, instname:Universidade Federal do ABC, instacron:UFABC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77254&midiaext=70617, http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77254&midiaext=70618, Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.brphp/capa.php?obra=77254 |
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