Orientador : Prof. Brás Heleno de Oliveira / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa: Curitiba, 17/04/2015 / Inclui referências / Área: Orgnic Chemistry / Resumo: Em relação à contínua necessidade de procurar novas moléculas bioativas e do crescente interesse pelas atividades biológicas de diterpenos tetracíclicos, o principal objetivo deste trabalho foi sintetizar novos derivados de esteviol, isoesteviol e avaliar suas in vitro bioatividades contra alvos biológicos selecionados. Os novos derivados foram 2, 4-dinitrofenil-hidrazina (2, 4-DNPH), 4- nitro-fenil-hidrazona (4-NPH), e também mais simples hidrazona, hidrazona isopropílico. Uma série de éster de benzilo e éster de fenacilo p-metoxi também foram preparados. Estes derivados foram avaliados quanto à sua in vitro antitumoral, anti-maláricos, anti-Trypanosoma cruzi, anti-Corynebacterium diphtheriae e anti-leishmaniose atividades. Os antitumorais bioensaios foram avaliados contra três células tumorais: Carcinoma do pulmão (A549), glioma do cérebro humano (T98MG), glioblastoma humano-astrocitoma (U8MG). Os resultados mostraram que os análogos de isoesteviol possuindo fragmentos de hidrazona e oxima em C16 são citotóxicos. Os ensaios anti-maláricos mostraram que os derivado isoesteviol com 2, 4-dinitro-fenil-hidrazona e 4-nitro-fenil hidrazona moiety eram moderadamente activo contra plasmodium falciparum W2 (cloroquine-resistante). Os ensaios de anti-Trypanosoma cruzi mostrou que a modificação em C16 de isoesteviol tem um impacto positivo sobre a actividade de T. cruzi. O derivado de oxima mostrou atividade moderada contra as duas formas de T. cruzi, enquanto os outros derivados eram inativos Os resultados in vitro demonstraram que os derivados de hidrazona eram inactivos contra T. cruzi. Uma analyise de in silico docking para prever a afinidade de ligação de alguns derivados de C. diphtheriae sortase proteínas também foi realizado, com oito derivados isoesteviol (1e, 2g, 3g, 4g, 5g, 5m, 5i, 5j). Preliminares resultados in vitro mostraram que os compostos 3g mostrou melhor inibição em comparação com outros derivados. / Abstract: Regarding the continuous need to search for new bioactive molecules and the increasing interest for the biological activities of tetracyclic diterpenes, the main goal of this work was to synthesize known and new derivatives of steviol and isosteviol and evaluate for their in vitro bioactivities against selected biological targets. The new derivatives were 2, 4-dinitro phenyl hydrazone (2, 4-DNPH), 4- nitro phenyl hydrazone (4-NPH), and also simpler hydrazone, isopropyl hydrazone. A series of benzyl ester and p-methoxy phenacyl ester were also prepared. These derivatives were evaluated for their in vitro anti-tumor, antimalarial, anti-Trypanosoma cruzi, anti-Leishmaniasis and anti-Corynebacterium diphtheriae activities. The antitumor bioassays were evaluated against three human cancer cell lines: lung carcinoma (A549), human brain glioma (T98MG), human glioblastoma-astrocytoma (U8MG). The results showed that isosteviol analogues having hydrazone and oxime fragments at C16 are cytotoxic. The antimalarial assays showed that isosteviol derivative with 2, 4-dinitro phenyl hydrazone and 4-nitro phenyl hydrazone derivatives were moderately active against Plasmodium falciparum W2 (cloroquine-resistant). The anti-Trypanosoma cruzi assays showed that the modification at C16 of isosteviol has positive impact on the T. cruzi activity. The oxime derivative showed moderate activity against both forms of T. cruzi while the other derivatives were inactive. The in vitro results showed that hydrazone derivatives were inactive against T. cruzi. An in silico docking analysis to predict the binding affinity of some derivatives to C. diphtheriae sortase proteins was also carried out, with eight isosteviol derivatives (1e, 2g, 3g, 4g, 5g, 5m, 5i, 5j). Preliminary in vitro results showed that compounds 3g showed good inhibition then other derivatives. Keywords: Isosteviol, cytotoxicity, Plasmodium falciparum, tetracyclic diterpenes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace.c3sl.ufpr.br:1884/38092 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Ullah, Asad |
| Contributors | Oliveira, Brás Heleno de, 1954-, Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Exatas. Programa de Pós-Graduação em Química |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Inglês |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 339f. : il. algumas color., tabs., grafs., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPR, instname:Universidade Federal do Paraná, instacron:UFPR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Disponível em formato digital |
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