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Previous issue date: 2015-03-27 / O câncer é uma das doenças que mais causam temor na sociedade, pois se tornou um estigma de mortalidade e dor. Em pesquisa realizada pela Organização Mundial de Saúde (WHO), estatisticamente, o câncer é a segunda causa de óbitos no mundo com 13%, matando cerca de 6,0 milhões de pessoas por ano. Acredita-se que em 2015 o câncer seja responsável por 9 milhões de mortes no mundo. Os avanços averiguados nas últimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, têm facilitado admiravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer e permitido maior número de curas. Todavia, muitos tipos de câncer são intrinsecamente resistentes a quimioterápicos, enquanto outros inicialmente respondem ao tratamento, mas adquirem resistência aos fármacos. A resistência múltipla ao fármaco (MDR), o quadro mais grave, advém quando culturas de células in vitro e in vivo mostram resistência simultânea a diferentes fármacos. Assim, apesar do grande número de compostos que compõem o arsenal quimioterápico de combate ao câncer, o problema de resistência requer a busca constante por novos fármacos eficazes no combate ao câncer.
Assim, dando continuidade a incessante busca por novos compostos protótipos com atividade antineoplásica que vem sendo desenvolvido em nosso laboratório, o presente projeto de natureza interdisciplinar visa à síntese dos novos análogos acíclicos e cíclicos da metformina com potencial atividade anticâncer de modo a atuarem por vias celulares múltiplas com a finalidade de se evitar a aquisição de fenótipo resistente à quimioterapia pelas células tumorais. Estes compostos foram racionalmente desenhados por estudos prévios de ancoragem molecular para atuarem nas proteínas ERK, PI3K, AMPK, BRAF e na depleção de ATP pela inibição do complexo I da cadeia respiratória, que são alvos terapêuticos importantes para inibir a proliferação celular das células tumorais.
Neste trabalho foram sintetizados quinze adutos de Mannich com rendimentos que variaram de 51 a 85% contendo grupos oxigenados, nitrogenados e sulfurados. Em seguida, foram realizadas algumas reações com o intuito de sintetizar a diidropirimidinona (DHPM), análogo cíclico da metformina, a fim de avaliar a correlação entre a restrição conformacional destes compostos e a atividade antineoplásica, porém, não foi obtido nenhum sucesso nessa reação. Os quinze adutos de Mannich sintetizados tiveram as suas citotoxidades avaliadas nas linhagens de câncerhumanode pulmão (H460 e A549), mama (MDA-MB-231 e MCF-7) e ovário (A2780 e ES2). Efetuou-se também estudos de docking desses compostos com os alvos terapêuticos PI3K, ERK2, AMPK e BRAF.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace2.ufes.br:10/4728 |
| Date | 27 March 2015 |
| Creators | VIEIRA, E. V. |
| Contributors | SANTOS, R. B., BEATRIZ, A., GRECO, S. J. |
| Publisher | Universidade Federal do Espírito Santo, Mestrado em Química, Programa de Pós-Graduação em Química, UFES, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | text |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFES, instname:Universidade Federal do Espírito Santo, instacron:UFES |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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