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Previous issue date: 2008-07-11 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O presente trabalho explorou, num primeiro momento, a síntese de derivados do 2mercaptobenzotiazol, do 2-mercaptobenzimidazol e da isoniazida condensados com carboidratos e a preparação de análogos da etionamida ligados à amino álcoois, potenciais agentes antimicrobianos. Em um segundo capítulo foi realizado um estudo sintético visando a obtenção do α-aminoácido não proteinogênico, a alloenduracididina. A primeira parte do capítulo 1 consistiu na síntese e avaliação das propriedades antimicrobianas dos derivados do 2-mercaptobenzotiazol e do 2-mercaptobenzimidazol condensados com carboidratos. Para tal foram sintetizados 10 compostos inéditos, a saber: quatro derivados do 2-mercaptobenzotiazol, três derivados do 2-mercaptobenzimidazol e três derivados poliidroxilados em rendimentos satisfatórios (47-85%). Os compostos 15, 17 e 20 foram submetidos à avaliação “in vitro” das propriedades antibacterianas e antifúgicas contra Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans na Faculdade de Farmácia e Bioquímica da UFJF. Os resultados mostraram que apenas um dos derivados do 2-mercaptobenzimidazol (composto 20) apresentou atividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus com valor de MIC igual a 145 µg/mL. Os derivados benzotiazólicos 15 e 17 também foram testados contra Mycobacterium tuberculosis “in vitro” no Laboratório de Bacteriologia (IPEC) da Fundação Oswaldo Cruz FioCruz-RJ. Todavia, tais compostos não se mostraram ativos contra esse microorganismo. A segunda parte do capítulo 1 visou a síntese e a avaliação da atividade antituberculosa de 13 derivados da isoniazida (26-38), dos quais 10 são inéditos, obtidos em rendimento de (20-75%) e de 5 novos derivados da etionamida (44-48), obtidos em rendimentos de baixo a moderados (20-60%). Dentre os análogos da etionamida, a estrutura do composto 46 pode ser confirmada por difração de raio X. Os análogos da INH, foram testados quanto a sua atividade antibacteriana contra M. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) utilizando-se o método MABA no IPEC-FioCruz-RJ. Vários compostos exibiram atividade contra M. tuberculosis H37Rv em concentrações entre 0,31-3,12 µg/mL quando comparados com os fármacos de primeira escolha isoniazida e rifampicina. Os resultados obtidos sugerem que os derivados da isoniazida, sintetizados neste trabalho, apresentam importantes informações para a obtenção de novos fármacos no combate à tuberculose. Os derivados da
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etionamida, também estão sendo avaliados quanto as suas propriedades antituberculosas. Como parte do estágio de doutorando na França, o capítulo 2 desse trabalho consistiu no desenvolvimento de uma metodologia para a preparação do α-aminoácido não proteinogênico, a alloenduracididina. No decorrer do trabalho foram testadas 3 metodologias e 2 estratégias sintéticas diferentes visando a obtenção desse aminoácido. A metodologia desenvolvida permitiu a preparação do composto 150a, a partir do N-Boc-(R)-alilglicinato de etila, em 8 etapas, utilizando-se o método de diidroxilação assimétrica de Sharpless. Um trabalho de otimização ainda deve ser realizado a fim de melhorar a diasteroseletividade da etapa de diidroxilação assimétrica e será necessária uma melhor caracterização do composto 150a pois, até o momento, apenas análises preliminares foram realizadas. A configuração do centro assimétrico C-4 em 150a ainda permanece desconhecida, a determinação dessa configuração nos permitiria afirmar se o aminoácido 150a obtido trata-se da alloenduracididina de configuração (2R,4R) ou do seu isômero (2R,4S). A aplicação da metodologia desenvolvida no decorrer do trabalho à substratos adequados também permitiria a preparação de outros α-aminoácidos contendo a função guanidina. / The present work explored, in a first part, the synthesis of 2-mercaptobenzothiazole, 2-mercaptobenzimidazole and isoniazid derivatives condensed with carbohydrates, and the preparation of ethionamide analogues linked to amino alcohols, all potential antimicrobial agents. In a second chapter was realized a synthetic study aimed at the obtention of the nonproteinogenic α-amino acid alloenduracidine. The first part of chapter 1 relates of the synthesis and evaluation of antimicrobial properties of 2-mercaptobenzothiazole and 2-mercaptobenzimidazole derivatives condensed with carbohydrates. Ten compounds were synthesized: four derivatives of 2mercaptobenzothiazole, three derivatives of 2-mercaptobenzimidazole and three polyhydroxylated derivatives, in satisfactory yields (47-85%). Compounds 15, 17 and 20 were submitted for evaluation of antibacterial and antifungical properties at Faculdade de Farmácia e Bioquímica da UFJF. The results showed that only one derivative of 2mercaptobenzimidazole (compound 20) displayed antibacterial activity against Staphylococcus aureus with a MIC value equal to 145 µg/mL. Benzothiazole derivatives 15 and 17 were also tested against Mycobacterium tuberculosis “in vitro” at Laboratório de Bacteriologia (IPEC) of FioCruz-RJ. However, these compounds did not appear active against this microorganism. The second part of chapter 1 is aimed at the synthesis and evaluation of antitubercular activity of 13 derivatives of isoniazid (26-38), obtained in yields (20-75%), and 5 new ethionamide derivatives (44-48), obtained in low to moderate yields (20-60%). Among the analogues of ethionamide, the structure of compound 46 could be confirmed by X-ray diffraction. Analogues of INH were tested for their antibacterial activity against M. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) using the MABA method at IPEC-FioCruz-RJ. Several compounds exhibited activity between 0.31-3.12 µg/mL against these bacteria when compared to first choice drugs isoniazid and rifampicin. The results obtained suggest that the isoniazid derivatives synthesized in this work provide important information for the obtention of more active compounds useful for the treatment of tuberculosis. The derivatives of ethionamide synthetized are also being evaluated for their antitubercular properties.
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As part of a Ph.D traineeship, the chapter 2 of this work describes work performed in France concerning the development of a methodology for the preparation of the non proteinogenic α-amino acid alloenduracidine. During this project three methodologies and two synthetic strategies were tested for the obtention of this amino acid. The methodologies developed permitted the preparation of compound 150a from ethyl N-Boc-(R)-allylglycinate in eight steps using the Sharpless asymmetric dihydroxylation method. Optimization of the purification procedure for compound 150a must still be performed in order to allow its complete characterization. The configuration of the asymmetric centre C-4 of 150a still remains unknown. Determination of this configuration will allow us to confirm whether if the obtained amino acid 150a is alloenduracidine (2R,4R) or its isomer (2R,4S). Application of the methodology developed during the course of this study to appropriate substrates will also allow the preparation of other naturally-occuring α-amino acids containing the guanidine function.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:hermes.cpd.ufjf.br:ufjf/3036 |
| Date | 11 July 2008 |
| Creators | Cardoso, Silvia Helena |
| Contributors | Almeida, Mauro Vieira de, Souza, Marcus Vinícius Nora de, Coelho, Fernanda, Ferreira, Vitor |
| Publisher | Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Programa de Pós-graduação em Química, UFJF, Brasil, ICE – Instituto de Ciências Exatas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFJF, instname:Universidade Federal de Juiz de Fora, instacron:UFJF |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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