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Previous issue date: 2010-03-30 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Este trabalho descreve a busca por novas drogas antituberculose e foi dividido
em dois capítulos.
O capítulo 1 descreve a síntese e avaliação biológica de 20 novos derivados
fluoroquinolônicos. As modificações estruturais foram focadas na posição C7 do núcleo
quinolônico e foram investigadas duas diferentes abordagens.
Na primeira a substituição de grupos diamino presentes na estrutura da
gatifloxacina ou moxifloxacina por 1,2-etanodiamina ou 1,3-propanodiamina N-
alquiladas forneceu 12 novos compostos lipofílicos. Esses análogos fluoroquinolônicos
foram preparados pela reação do difluoreto 13 com diferentes N-alquil-1,2-
etanodiamina ou N-alquil-1,3-propanodiamina. A avaliação biológica in vitro contra o M.
tuberculosis demonstrou que o composto 23 foi mais ativo que a moxifloxacina, a qual
está atualmente em fase III de testes clínicos contra tuberculose. Afim de aproveitar o
amplo espectro de atividade apresentado pelas fluoroquinolonas, os 12 derivados N-
alquilados foram avaliados contra 15 outras linhagens de bactérias, incluindo espécies
Gram-negativas e Gram-positivas de importância clínica e microbiológica. Os
compostos 23 e 22 foram 10 e 16 vezes, respectivamente, mais ativos que a droga de
referência gatifloxacina contra o M. Lentus. Contra o S. aureus os derivados 23 e 24
foram duas vezes mais ativos.
Uma outra abordagem foi baseada na síntese de novos análogos da cipro-, gati-
e moxifloxacina possuindo uma unidade carboidrato acoplada a essas
fluoroquinolonas, seja através da amina livre das mesmas, seja pela condensação de
diaminoaçúcares com o difluoreto 13. Nesta parte do trabalho a irradiação por micro
ondas forneceu reações mais limpas, melhores rendimentos e menores tempos de
reação que o uso do aquecimento convencional. A avaliação da ação desses
compostos contra o M. tuberculosis foi realizada e, a fim de racionalizar a atividade
observada, cálculos teóricos foram investigados para a cipro-, gati-, moxifloxacina e
para os compostos 35 e 39.
O capítulo 2 apresenta os resultados da pesquisa realizada no Institut de Chimie
des Substances Naturelles-Centre National de la Recherche Scientifique (ICSN-
CNRS)-França como parte do estágio doutoral. Esta parte descreve o desenvolvimento
de uma nova rota sintética objetivando a síntese de novos derivados β-lactâmicos. Esta
estratégia foi baseada na aziridinação intramolecular por transferência de nitreno do 5-
O-sulfamoilbutenolídeo 57 catalisada por ródio, para fornecer o composto tricíclico 58.
A abertura do anel aziridino foi realizada com várias aminas e solventes e os resultados
foram otimizados fornecendo, em bons rendimentos, produtos de abertura
regiosseletiva. A abertura do anel lactônico foi alcançada utilizando apenas metanol. A
proteção/ativação do ciclo sulfamato foi feita com vários grupos protetores e os
produtos foram obtidos em bons rendimentos. A abertura do ciclo sulfamato foi feita
com diferentes nucleófilos fornecendo os respectivos α,β-diamino ésteres. O grupo
amino presente na posição beta foi desprotegido e três tentativas para a etapa de
lactamização foram feitas, mas o produto desejado não foi observado. Outros testes
são necessários para obter êxito nessa última etapa. Os α,β-diamino ésteres
extremamente funcionalizados, obtidos nessa parte do trabalho, podem servir como
importantes intermediários em química orgânica, inclusive como precursores na síntese
de β-lactamas. / This work describes the search for new antitubercular drugs and it was divided in
two chapters.
The chapter 1 describes the synthesis and biological evaluation of 20 new
fluoroquinolones derivatives. The modifications were focused in C7 position of
quinolone nucleus and it was investigated two different approaches.
In the firstone the substitution of the diamine moiety present in gatifloxacin or
moxifloxacin structure by N-alkylated 1,2-ethanediamine or 1,3-propanediamine
furnished 12 news lipophilic compounds. These compounds were prepared by reaction
of difluoride 13 with different N-alkyl-1,2-ethanediamine or N-alkyl-1,3-propanediamine.
The in vitro biological evaluation against M. tuberculosis was performed and the results
showed that compound 23 was more active than moxifloxacin (currently in phase III of
clinical trials against tuberculosis). Aiming to profit from a broad spectrum of activity
presented by fluoroquinolones, these 12 N-alkylated derivatives were evaluated against
15 other bacterial strains including Gram-negative and Gram-positive species of clinical
and microbiological importance. When compared with gatifloxacin compounds 23 and
22 were 10 and 16 time more active, respectively, against M. lentus. Derivatives 23 and
24 were twice more active against S. aureus.
Another approach was based on the synthesis of new analogues of cipro-, gati-,
and moxifloxacin having carbohydrate moiety coupled with these fluoroquinolones,
either by the free amino group of these compounds or by the condensation of
diaminosugars with difluoride 13. In this part the microwave irradiation provided
reactions with better yields and shorter times than the conventional heating. The
biological activity of these compounds was evaluated and in order to rationalize the
observed activity, theoretical calculations were made for cipro-, gati-, moxifloxacin and
compounds 35 and 39.
The chapter 2 showed the results of the research realized at Institut de Chimie
des Substances Naturelles-Centre National de la Recherche Scientifique (ICSN-
CNRS)-France as part of a PhD traineeship. This part describes the development of a
new synthetic route aiming the β-lactam derivative synthesis. This strategy was based
on rhodium catalysis intramolecular aziridination by nitrene transfer of 5-O-
sulfamoylbutenolide 57, to furnish the unusual tricyclic compound 58. The aziridine ring
opening was performed with various amines and solvents, and the results were
optimized, furnishing the products of regioselective aziridine ring opening in good yields.
The lactone ring opening was achieved in good yield using just methanol. The
protection/activation of sulfamate ring was performed with various protecting groups and
good yields were obtained. The sulfamate ring opening was performed with various
nucleophiles to furnish the respectives α,β-diamino ester. The β-amino group was
unprotected and three trials for lactamization step were performed, but the aimed
product was not observed. Other trials are required for this last step.
The extremely functionalized α,β-diamino esters obtained could be used as
valuable building blocks on organic chemistry including as precursors on β-lactams
synthesis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:hermes.cpd.ufjf.br:ufjf/4458 |
| Date | 30 March 2010 |
| Creators | Saraiva, Mauricio Frota |
| Contributors | Almeida, Mauro Vieira de, Souza, Marcus Vinícius Nora de, Alves, Rosemeire Brondi, Alves, Ricardo José, Silva, Adilson David da, Couri, Mara Rubia Costa |
| Publisher | Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Programa de Pós-graduação em Química, UFJF, Brasil, ICE – Instituto de Ciências Exatas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFJF, instname:Universidade Federal de Juiz de Fora, instacron:UFJF |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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