Com a crescente demanda de substâncias enantiomericamente puras e na busca por métodos que demandem menor tempo e custo, algumas metodologias preparativas, envolvendo separação quiral, sobressaem-se à síntese enantiosseletiva. A cromatografia contracorrente de alta eficiência (HPCCC) é uma técnica de separação líquido-líquido baseada nas diferenças de partição dos componentes de uma mistura, entre duas fases líquidas imiscíveis, e possui vantagens distintas na separação quiral. O anti-helmíntico praziquantel (PZQ) é obtido como mistura racêmica, sendo que o enantiômero R-(-)-PZQ é ativo, enquanto o S-(+)-PZQ está associdado aos efeitos colaterais e ao sabor amargo. O isolamento do enantiômero R-(-)-PZQ levaria a redução da dose nas formulações, além de promover redução no sabor amargo de preparações líquidas, fator importante para a adesão ao tratamento, principalmente por crianças. O objetivo deste estudo foi o emprego da técnica de HPCCC e, com auxílio de modelagem molecular, a avaliação de diferentes seletores quirais (SQs) na separação enantiomérica do PZQ. Diversos sistemas de solventes bifásicos (SSBs) foram avaliados, através da determinação do coeficiente de partição (K) do PZQ, do tempo de separação das fases e das condições cromatográficas de operação, na ausência e presença de SQs. Também foi desenvolvida metodologia analítica por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), com fase estacionária quiral, para análise complementar das frações coletadas por HPCCC. Os SQs hidroxipropil-β- ciclodextrina (HP-β-CD), hidroxipropil-ɣ-ciclodextrina e ácido L-(+)-tartárico foram avaliados experimentalmente e/ou empregando modelagem molecular. O método de CLAE quiral foi considerado adequado para o uso pretendido, fornecendo tempo de retenção de 9,24 e 10,16 minutos para o (S)-PZQ e o (R)-PZQ, respectivamente, com resolução de 1,7 entre os enantiômeros e pratos teóricos superiores a 4000 para ambos. O SQ HP-β-CD, a partir da concentração de 100 mmol/L, dissolvido no SSB composto por hexano/acetato de etila/metanol/água, nas proporções 1:1:1:1 e 1,2:0,8:1,2:0,8 (v/v/v/v), resultou em indício de separação dos enantiômeros de PZQ, estando de acordo com os resultados de modelagem molecular, os quais não evidenciaram elevado poder discriminatório deste SQ em relação aos isômeros. O conjunto de parâmetros da modelagem molecular indicaram a carboximetil-β- ciclodextrina como o SQ mais promissor para a separação enantiomérica de PZQ. / With the increasing demand of enantiomerically pure substances and in the search for methods that require less time and cost, some preparative methodologies, involving chiral separation, stand out for the enantioselective synthesis. High performance countercurrent chromatography (HPCCC) is a liquid-liquid separation technique based on the partition differences of the components in a mixture, between two immiscible liquid phases, and has distinct advantages in the chiral separation. The antihelmintic praziquantel (PZQ) is obtained as racemic mixture, whereas the R-(-)- PZQ enantiomer is active, while S-(+)-PZQ is associated with side effects and bitter taste. Isolation of the R-(-)-PZQ enantiomer would lead to dose reduction in the formulations, besides promoting bitter taste reduction of liquid preparations, an important factor for treatment adherence, especially for children. The aim of this study was the employment of the HPCCC technique and, with the aid of molecular modeling, the evaluation of different chiral selectors (CSs) in the enantiomeric separation of PZQ. Several biphasic solvent systems (BSSs) were evaluated by partition coefficient (K) determination of the PZQ, the settling time and the operating chromatographic conditions, in the CSs absence and presence. It was also developed an analytical methodology by high performance liquid chromatography (HPLC), with chiral stationary phase, for complementary analysis of the HPCCC fractions. Hydroxypropyl- β-cyclodextrin (HP-β-CD), hydroxypropyl-ɣ-cyclodextrin and L-(+)-tartaric acid were evaluated experimentally and/or using molecular modeling. The chiral HPLC method was considered suitable for the intended use, providing retention time of 9.24 and 10.16 minutes for (S)-PZQ and (R)-PZQ, respectively, with a resolution of 1.7 between the enantiomers and theoretical plates above 4000 for both. HP-β-CD, above 100 mmol/L, dissolved in the BSS composed of hexane/ethyl acetate/methanol/water, in the proportions 1:1:1:1 and 1.2:0.8:1.2:0.8 (v/v/v/v), resulted in separation indication of the enantiomers of PZQ, being in agreement with the results of molecular modeling, which did not show a high discriminatory power of this CS in relation to the isomers. The set of molecular modeling parameters indicated carboxymethyl-β-cyclodextrin as the most promising CS for the enantiomeric separation of PZQ.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume56.ufrgs.br:10183/166259 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Simon, Elisa de Saldanha |
| Contributors | Volpato, Nadia Maria |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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