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Previous issue date: 2016-02-05 / FACEPE / A esquistossomose mansoni é uma parasitose grave causada pelo trematódeo Schistosoma
mansoni. A justificativa para novas alternativas terapêuticas está pautada no fato de que no
Brasil, atualmente, praziquantel é o único medicamento empregado para tratamento da
esquistossomose, mas seu extensivo uso inevitavelmente culminou em baixas taxas de cura,
aparecimento de isolados de Schistosoma mansoni refratários, além de terem sido observados
efeitos adversos causados por esse medicamento. Assim, torna-se relevante a busca por novas
moléculas esquistossomicidas e, nesse contexto, pesquisas com compostos sintéticos
consistem numa alternativa viável. As imidazolidinas são representadas por um grupo de
substâncias heterocíclicas pentagonais possuidoras de diversas atividades biológicas, inclusive
atividade esquistossomicida. Neste sentido, esse trabalho teve como objetivo investigar a
atividade esquistossomicida de novos derivados tioxo-imidazolidínicos. As moléculas
sintetizadas foram caracterizadas através de métodos espectroscópicos no infravermelho e
ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono. Casais de vermes adultos de
Schistosoma mansoni foram obtidos por perfusão do sistema porta-hepático e mantidos em
cultura no meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal, penicilina
(100U/mL) e estreptomicina (100μg/mL). As culturas foram mantidas a 37°C com atmosfera
de 5% CO2, e, após 2 horas de adaptação ao meio de cultura, foram adicionados os derivados
tioxo-imidazolidínicos. Os parasitos foram mantidos durante cinco dias sendo monitorados a
cada 24 horas para avaliação da motilidade, oviposição, acasalamento e mortalidade. Por fim,
foi avaliada a ação de LPSF/PTS23 sobre o tegumento dos vermes recuperados nos testes in
vitro por microscopia eletrônica de varredura. Os compostos LPSF/PTS5, LPSF/PTS6,
LPSF/PTS18, LPSF/PTS19 demonstraram citotoxicidade quando avaliadas (até uma
concentração de 10μM) sobre Células Mononucleares de Sangue Periférico, já os derivados
LPSF/PTS2, LPSF/PTS4, LPSF/PTS10, LPSF/PTS23 e LPSF/PTS24 se apresentaram
atóxicos até 100 μM. Na atividade esquistossomicida os compostos LPSF/PTS2, LPSF/PTS4,
LPSF/PTS10 e LPSF/PTS23 foram os mais ativos, sendo que LPSF/PTS23 demonstrou
atividade em todas as concentrações avaliadas e mortalidade em menor tempo. Os outros
compostos, embora não tenham causado mortalidade, foram capazes de causar alteração de
motilidade, inibição de oviposição e separação de vermes. Com relação as alterações
tegumentares induzidas após incubação com LPSF/PTS23, foi possível observar alterações
como destruição de tubérculos com perda de espinhos e formação de vesículas nos vermes
machos e erosão do tegumento nos vermes fêmeas. A partir dos resultados obtidos através da
avaliação in vitro frente aos vermes adultos do S. mansoni foi possível concluir que dentre
todos derivados tioxo-imidazolidínicos avaliados, LPSF/PTS23 pode ser apontado como uma
molécula promissora nos estudos de atividade esquistossomicida. / Schistosomiasis mansoni is a serious parasitic disease caused by Schistosoma mansoni. The
rationale for new therapeutic alternatives is based on the fact that in Brazil, currently,
praziquantel is the only drug used for treatment of schistosomiasis, but its extensive use
inevitably resulted in low rates of cure, appearance of isolates of Schistosoma mansoni
refractories, besides having been observed adverse effects caused by this drug. So, it becomes
relevant to search for new schistosomicidal molecules and, in this context, research on
synthetic compounds consists of a viable alternative. The imidazolidines are represented by a
group of heterocyclic substances having different pentagonal biological activities, including
schistomicidal activity. In this sense, this work aimed to investigate the schistosomicidal
activity of new tioxo-imidazolidinic derivatives. The synthesized molecules have been proven
through spectroscopic methods in infrared and nuclear magnetic resonance of hydrogen and
carbon. Pairs of adult worms of Schistosoma mansoni were obtained by perfusion of hepatic
system and maintained in RPMI 1640 medium culture supplemented with 10% of fetal bovine
serum, penicillin (100UmL) and streptomycin (100 μ gmL). The cultures were maintained at
37° C with 5% CO2 atmosphere, and, after 2 hours of adaptation to the culture médium, tioxoimidazolidinic
derivatives were added. The parasites were held during five days being
monitored every 24 hours to assess the motility, oviposition, mating and mortality. Finally, it
was evaluated the action of LPSF/PTS23 on the integument of the worms recovered in tests in
vitro by scanning electron microscopy. The compounds LPSF/PTS5, LPSF/PTS6,
LPSF/PTS18, LPSF/PTS19 demonstrated cytotoxicity when evaluated (up to a concentration
of 10 μM) on peripheral blood mononuclear cells; LPSF/PTS2, LPSF/PTS4, LPSF/PTS10,
LPSF/PTS23 and LPSF/PTS24 presented low toxicity until the dosis of 100 μM. Considering
the schistosomiasis activity, LPSF/PTS2, LPSF/PTS4, LPSF/PTS10 and LPSF/PTS23
compounds had major activity (LPSF/PTS23 demonstrated activity in all concentrations
evaluated and mortality in less time). Although the other compounds had not caused
mortality, they were able to cause change of motility, inhibition of oviposition and separating
of worms. Regarding the tegumentary induced changes after incubation with LPSF/PTS23, it
was possible to observe changes as destruction of tubers with loss of thorns and formation of
vesicles in male worms and erosion of the integument in female worms. From the results
obtained by evaluating in vitro activitie against adult S. mansoni worms, it was concluded that
of all tioxo-imidazolidinic derivatives evaluated, LPSF/PTS23 can be pointed as a promising
molecule in the studies of schistosomicidal activity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/17259 |
| Date | 05 February 2016 |
| Creators | ROCHA, Thiago José Matos |
| Contributors | PITTA, Maira Galdino da Rocha, ALVES, Luiz Carlos, LIMA, Maria do Carmo Alves de |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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