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Previous issue date: 2003 / O ácido úsnico [2,6-Diacetil-7,9-dihidroxi-8,9b-dimetil-1,3[2H,9bH]-dibenzo-furadiona]
(UA), composto natural obtido de diversas espécies de liquens, apresenta diferentes atividades
biológicas e fisiológicas que podem apresentar grande relevância na farmacologia e clínica.
Devido sua relevante ação antimitótica e antiproliferativa, existe potencial interesse de seu
uso na terapia do câncer. Não obstante, o sucesso de sua aplicação clínica é limitado a sua
dotada ação tóxica e pouca solubilidade em água e solventes orgânicos de alta polaridade.
Nanopartículas são carreadores poliméricos que podem modificar o perfil de distribuição do
fármaco no organismo. Estes vetores medicamentosos proporcionam a liberação do fármaco
no sítio de ação desejada, potencializando a ação terapêutica e minimizando os efeitos
colaterais. O principal objetivo deste estudo consiste em obter e caracterizar físicoquimicamente
nanocápsulas de copolímero de ácido lático e glicólico (PLGA) contendo ácido
úsnico e investigar a atividade citotóxica e antitumoral do ácido úsnico em comparação com a
forma não encapsulada. Nanocápsulas contendo ácido úsnico (UA-NC) foram preparadas pelo
método de deposição interfacial do polímero. Análises físico-químicas foram realizadas
imediatamente após a preparação das nanocápsulas. Subseqüentemente, elas foram
submetidas a ambos os testes de estabilidade acelerada e a longo termo. A morfologia e
tamanho das partículas de UA-NC foram estudados utilizando a microscopia eletrônica de
varredura (MEV). O teor de ácido úsnico nas nanocápsulas foi obtido através de ensaios
cromatográficos e a taxa de encapsulação foi determinada após ultrafiltração e centrifugação.
O perfil de liberação in vitro do ácido úsnico a partir das UA-NC foi determinado utilizando o
método de diálise direta. O estudo da atividade citotóxica foi realizado pelo método de cultura
de tecidos com células da linha contínua NCI-H 292. A viabilidade celular, foi determinada
pelo Azul de Tripan e a ação citotóxica do UA e UA-NC foi avaliada pelo método
colorimétrico de MTT (3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio). Alterações
morfológicas nas células NCI H292 tratadas com UA e UA-NC foram analisadas por
microscopia óptica utilizando a técnica de Giemsa. A atividade antitumoral foi realizada em
camundongos albinos Suíços (mus-musculus), frente ao tumor experimental sarcoma-180.
Decorridos 24 h de implantação do tumor, foram administrados, intraperitonealmente,
injeções de UA, UA-NC e placebo em dose equivalente a 15 mg/ 10 g de peso do animal.
Após uma semana de tratamento, foram realizadas coletas de sangue para análises
hematológicas e os animais foram sacrificados. Tumores foram removidos, mensurados e
pesados e os órgãos (fígado, rins e baço) foram dissecados e submetidos a estudos histopatológicos. A inibição tumoral foi determinada a partir do peso médio da massa tumoral
dos grupos de animais tratados em relação ao grupo controle (não tratado). O ácido úsnico
apresentou limitada solubilidade em óleo de girassol, podendo ser encapsulado numa
concentração máxima de 1 mg/ml. A formulação manteve um aspecto inicial macroscópico
leitoso com reflexo azul opalescente durante 120 dias quando mantida a temperatura de 4° C
± 1°C. As formulações liofilizadas de UA-NC permaneceram estáveis por um período
superior a 36 meses mantendo um aspecto inicial similar. A análise por microscopia de
varredura demonstrou partículas bem dispersas, esféricas e homogêneas, com diâmetro médio
de 367 ± 81 nm. UA-NC em suspensão após preparação apresentaram um conteúdo de ácido
úsnico de 101,7 ± 1,7 % e uma taxa de encapsulação de 99,4 ± 0,16%. O perfil cinético de
liberação revelou que as UA-NC podem ser utilizadas como sistema de liberação controlada.
As concentrações requeridas para inibir 50% do crescimento celular, IC50, foram de
aproximadamente 10 e 11,5 mg/ml para o ácido úsnico livre e encapsulado, respectivamente.
Citoplasma irregular, com intensas áreas de vacuolização contendo material basófilo foram
evidenciados nas células quando submetidas a tratamento com ácido úsnico (5μg/ml). Esta
cultura quando tratada com ácido úsnico encapsulado demonstrou uma monocamada quase
semelhante ao controle. A encapsulação do UA em nanocápsulas de PLGA promoveu uma
inibição tumoral de 68% quando comparado ao tratamento com o ácido úsnico livre. Análises
histopatológicas dos tumores tratados revelaram intensas áreas de necroses. Ações tóxicas
representadas ao nível de hepatócitos foram evidenciadas no tratamento com UA livre. Estas
lesões foram significativamente reduzidas quando os animais foram tratados com ácido úsnico
nanoencapsulado. Nenhuma alteração histopatológica foi evidenciada nos rins e baço dos
animais tratados. Em conclusão, a encapsulação do ácido úsnico em nanocápsulas de PLGA
pode ser uma alternativa promissora a ser explorada para a terapia do câncer
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/1839 |
| Date | January 2003 |
| Creators | Pereira dos Santos, Noemia |
| Contributors | Stela Santos Magalhães, Nereide |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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