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Previous issue date: 2016-03-07 / Facepe / O câncer é um grave problema de saúde pública o qual afeta milhares de pessoas
no mundo. Sabe-se que há uma estreita relação entre o câncer e a inflamação onde
o microambiente inflamatório favorece a progressão tumoral. Baseado nessas
evidências, foi proposto neste trabalho, a síntese de novas moléculas híbridas
contendo as subunidades das tiossemicarbazonas e do tiofeno que detêm as
atividades antitumoral e anti-inflamatória. Uma nova série de 2-tiofenotiossemicarbazonas
(5-14) foi sintetizada, caracterizada e avaliada a atividade
biológica. A síntese demonstrou ser eficiente onde foi possível encontrar
rendimentos reacionais satisfatórios que variaram de 40-87%. A atividade
antiproliferativa in vitro foi realizada através do método colorimétrico da
sulforrodamina B, onde os derivados 7 (p-bromo-fenil) e 9 (p-metil-fenil) foram os
que mais se destacaram. O composto 7 se destacou frente à linhagem NCIADR/
RES com GI50 1.7 μM, já o composto 9 se destacou na linhagem K-562 com
GI50 <0.9 μM. O composto 7 foi eleito, dentre os demais derivados avaliados no
ensaio in vitro, para o prosseguimento dos estudos. Através da citometria de fluxo foi
possível evidenciar que o composto induz a exposição de fosfatidilserina (apoptose
inicial), porém esse mecanismo de morte celular é independente do ciclo celular. Os
estudos in vivo foram realizados utilizando o modelo de tumor de pata de Ehrlich.
Das três doses utilizadas (30, 100 e 300 mg/Kg) a dose de 30 mg/Kg foi capaz de
controlar o crescimento tumoral na pata dos camundongos nos dias 6 (60.6 ± 4.6), 9
(57.1 ± 5.2) e 12 (36.3 ± 6.6). Adicionalmente a atividade antitumoral, também foram
realizados ensaios a fim de avaliar as atividades antinociceptiva e anti-inflamatória.
O ensaio de nocicepção induzido pela formalina revelou que o composto 7
apresentou atividade nas duas fases da dor, ressaltando a dor inflamatória, onde o
derivado foi capaz de reduzir o tempo de lambida da pata em 62.3, 84.30 e 100%
nas doses de 30, 100 e 300 mg/Kg, respectivamente. Acerca da atividade anti -
inflamatória, foi realizado o edema de orelha induzido por óleo de cróton, onde
nenhuma das doses testadas foi capaz de regredir significativamente o edema
produzido. O edema de pata induzido pela carragenina mostrou ação do composto,
onde o edema foi reduzido em 81.9 e 83.2% nos tempos 1 e 2 horas do experimento
na dose de 300 mg/Kg. Isso sugere uma ação sobre os mediadores iniciais da
inflamação. O ensaio de edema de pata induzido pelo composto 48/80 confirmou
essa hipótese, no qual o composto 7, após 15 minutos do inóculo do agente
flogístico, demonstrou redução significativa do edema apresentando valores de
56.53% na dose de 30 mg/Kg indicando uma ação do composto sobre a serotonina
e a histamina. Os estudos iniciais, realizados acerca da investigação do potencial
biológico das 2-tiofeno-tiossemicarbazonas, revelaram a importância dessa classe
de compostos no câncer e na inflamação. No entanto, estudos minuciosos
necessitam ser realizados a fim de contribuir na descoberta de novos fármacos. / Cancer is a major public health issue which affects thousands of people worldwide. It
is known that there is a close relationship between cancer and inflammation where
the inflammatory microenvironment promotes tumor progression. Based on this
evidence, it is proposed in this paper the synthesis of new hybrid molecules
containing the subunits of thiosemicarbazone and thiophene holding the anti-tumor
and anti-inflammatory activities. A new series of 2-thiophene-thiosemicarbazones (5-
14) was synthesized, characterized and evaluated to the antitumor and antiinflammatory
activity. The synthesis was demonstrated efficient where it was possible
to find satisfactory reaction yields ranging from 40-87%. The antiproliferative activity
in vitro was performed using the colorimetric method sulforhodamine B. The
derivatives 7 (p-bromophenyl) and 9 (p-methylphenyl) obtained good GI50 values.
The compound 7 stood out against NCI-ADR/RES lineage (multidrug resistant
ovarian) with GI50 1.7 μM, as the compound 9 stood out in the K-562 strain
(leukemia) with GI50 <0.9 μM. Compound 7 was elected from among the other
derivatives evaluated in vitro assay, for further studies. By flow cytometry it became
clear that the compound induces phosphatidylserine exposure (early apoptosis), but
this cell killing mechanism is independent of the cell cycle. In vivo studies were
performed using the model Ehrlich paw tumor. Of the three doses used (30, 100 and
300 mg/Kg) dose of 30 mg/Kg was able to control tumor growth in the paw of mice on
days 6 (60.6 ± 4.6), 9 (57.1 ± 5.2) and 12 (36.3 ± 6.6). In addition to antitumor
activity, also forms tests performed to evaluate the antinociceptive and antiinflammatory
activities. The nociception induced by formalin test revealed that the
compound 7 showed activity in both phases of pain, emphasizing the inflammatory
pain, where it was able to reduce the time of paw lick 62.3, 84.30 and 100% at doses
of 30, 100 and 300 mg/kg, respectively. About anti-inflammatory activity was
performed ear edema induced by croton oil, where any of the doses tested was able
to significantly decrease edema produced. The paw edema induced by carrageenan
showed activity of the compound, where the edema was reduced 81.9 and 83.2% in
the first two times of the experiment at the highest dose used (saline: 18.85 ± 2.63,
32.86 ± 4.97 and 3 JF-300 mg/Kg: 3.41 ± 1.4, 1.96 ± 5.53). This suggests an action
on the initial mediators of inflammation. The paw edema assay induced by compound
48/80 confirmed our hypothesis, in which the compound 7 after 15 minutes from the
inoculum phlogistic agent, showed a significant reduction of edema with values of
56.53% at the dose of 30 mg/kg (saline: 71.10 ± 6.6 JF-3 and 30 mg/kg: 30.9 ± 5.75),
indicating an action of the compound on the serotonin and histamine. Initial studies
conducted research on the biological potential of 2-thiophene-thiosemicarbazones,
showed good activity of this class of compounds in cancer and inflammation.
However, detailed studies to determine the mechanism of action by which act the
thiosemicarbazone, need to be performed in order to contribute to the discovery of
new drugs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/18707 |
| Date | 07 March 2016 |
| Creators | OLIVEIRA, Jamerson Ferreira de |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/7568400311889864, LIMA, Maria do Carmo Alves de, MOURA, Ricardo Olímpio de |
| Publisher | Facepe, Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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