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Previous issue date: 2016-05-27 / FACEPE / O DNA é um significativo receptor celular, onde muitos compostos químicos exercem seus efeitos antitumorais. A ligação de drogas ao DNA pode afetar a sua transcrição e a expressão da informação genética nas células, influenciando assim, na inibição do crescimento de células antitumorais, que é a base da concepção de fármacos mais eficazes. Moléculas com núcleos indois e acridínicos são biologicamente ativas e possuem atividades como antitumoral, antituberculose, anti-inflamatória e antiasmática; associado não apenas a interação com o DNA, mas também com proteínas, especialmente algumas enzimas-chaves na proliferação celular, as topoisomerases. Com base nestas informações, este trabalho teve como objetivo a síntese de onze novos derivados indólicos com anéis 3-amino-2-tioxo-tiazolidin-4-ona, 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, tiazolidin-4-ona e 2-tioxo-imidazolidin-4-ona condensados como cadeias laterais e a síntese de oito novos derivados acridínicos com diferentes tiosemicarbazidas condensadas. Além disso, objetivou-se verificar a atividade antitumoral, investigar a capacidade de interação o DNA e atividade antitopoisomerase dos novos derivados obtidos. Os derivados foram sintetizados com êxito, com ponto de fusão em faixa de pureza e com estruturas elucidadas e comprovadas por espectrometria de massas (MS), infravermelho (IV), técnicas espectroscópicas unidimensionais de RMN1H e RMN13C, e algumas técnicas espectroscópicas bidimensionais, como COSY1H-1H e HSQC1H-13C. A avaliação antitumoral foi realizada com diferentes linhagens de células cancerígenas, por meio do ensaio antiproliferativo MTT e Sulforrodamina B. A análise da ligação ao DNA foi conduzido através da espectroscopia de absorção e da fluorescência utilizando o brometo de etídio (BE) como sonda fluorescente. Os derivados testados exibiram mudanças em suas propriedades espectroscópicas após a interação com ctDNA (DNA de timo bovino), com efeitos hipocrômico e hipercrômico, além de alterações na forma com desvio para a região do vermelho e do azul. Na série das acridinas testadas, o composto mais ativo no teste antiproliferativo foi o derivado não substituido (LT.26) na porção tiossemicarbazona, e o derivado com o substituinte cloro (LT.27) mostrou-se o mais eficiente na ligação com o DNA. Dentre os derivados indólicos, o composto com o grupamento amino livre e não substituído no anel indólico (SE.01) se destacou com eficácia nas linhagens de leucemias testadas e com o alto valor da constante de ligação ao DNA, Kb de 5.69 x 104, aliado a maior supressão da fluorescência, Ksv = 1.81 x 104, assegurando a participação do grupamento amino na interação com o DNA. O derivado indólico SE.05 apresentou destaque importante como compostos promissor, com atividade antitumoral para uma linhagem de mama testada, por apresentar potência superior ao controle positivo, a doxorrubicina. O derivado bis-indólico (TE.04) sintetizado, apresentou também eficácia nas linhagens de câncer testadas, entretanto com menor capacidade de ligação ao DNA. O derivado indólico SE.01 e TE.04 destaque foram conduzidos a uma avaliação da inibição da enzima topoisomerase I humana, porém mostraram-se ineficientes na inibição até a concentração de 50 μM analisada. Tais resultados mostram que o núcleo indol e acridínico, associados a heterocíclicos tiazolidinicos, imidazolidinicos e tiosemicarbazonas, são promissores como agentes antitumorais, com potencial capacidade de interação com o DNA. / DNA is a major cellular receptor, where many chemical compounds exercise their antitumor effects. The DNA binding drugs may affect its transcription and expression of genetic information in cells, thereby influencing, in inhibiting the growth of antitumor cells, which is the basis for design of more effective drugs. Molecules with indoles and acridines ring are biologically active and have activities such as anticancer, anti-tuberculosis, anti-inflammatory and anti-asthamatic; associated not only the interaction with DNA, but also to proteins, especially some key enzymes in cell proliferation, topoisomerases. Bases on this information, this study had as objective to the synthesis of eleven new indole derivatives with heterocyclic rings 3-amino-2-thioxo-thiazolidin-4-one, 2-thioxo-thiazolidin-4-one, thiazolidin-4-one and 2-thioxo-imidazolidin-4-one condensed as side chains; and synthesis of eight new derivatives acridine with different condensed thiosemicarbazides. Moreover, the objective was to determine the antitumor activity, investigate their ability to interact DNA and anti-topoisomerase activity. The derivative were synthesized successfully, with a melting range in purity and elucidated structures and proven by mass spectrometry (MS), infrared (IR), spectroscopic one-dimensional 1H NMR, 13C NMR, and some dimensional spectroscopic techniques such as COSY1H-1H and HSQC1H-13C. The antitumor evaluation was performed with different cancer cell lines, using the antiproliferative assay MTT and sulforrodamina B. Analysis of DNA binding was executed by absorption spectroscopy and fluorescence using ethidium bromide (EB) as a fluorescent probe. The derivatives tested exhibited changes in their spectroscopic properties, after interacting with ctDNA (DNA calf thymus), with hypochromic and hyperchromic effects and changes in form with deviation to the region of the red and blue. In the series of acridines tested, the most active compound in the antiproliferative test was the unsubstituted derivative (LT.26) in thiosemicarbazone moiety, and acridine derivative with the chloro substituent (LT.27) proved to be the most efficient in binding to DNA. Among the indole derivatives, the compound with the free amino group and unsubstituted in the indole ring (SE.01) was highlighted effectively tested on leucemia lines and the high value of the DNA binding constant, Kb of 5.69 x 104 ally to greater suppression of fluorescence, Ksv of 1.41 x 104, ensuring the participation of the amino group in the interaction with DNA. The indole derivative SE.05 presented significant attention as promising compounds with antitumor activity for a breast line tested by presenting power greater than the positivi control, doxorubicin. The bis-indole derivative synthesized (TE.04) also exhibit efficacy in cancer cell lines tested, however with lower DNA binding capacity. The indole derivatives SE.01 and TE.04 highlighted were conducted an evaluation of the inhibition of the enzyme topoisomerase I human, but proved to be inefficient in inhibition to the concentration of 50 μM analyzed. These results show that the indole and acridine nucleus, associated with thiazolidine and imidazolidine heterocyclic and thiosemicarbazones, are promising as antitumor agents with the potential ability to interact with DNA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/18709 |
| Date | 27 May 2016 |
| Creators | LAFAYETTE, Elizabeth Almeida |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/5800300650614266, LIMA, Maria do Carmo Alves de, RÊGO, Moacyr Jesus Barreto de Melo |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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