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Avaliação de novas moléculas potencialmente antineoplásicas no microambiente tumoral

Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2018-01-30T18:10:37Z
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Previous issue date: 2016-03-07 / CAPES / O câncer se configura como umas das principais causas de morte no Brasil e no mundo. Apesar dos avanços científicos em relação aos tratamentos disponíveis, estes possuem ainda baixa seletividade e graves efeitos colaterais, além da possibilidade de desenvolvimento dos pacientes desenvolverem resistência a quimioterapia. O objetivo deste trabalho foi de avaliar a atividade anticâncer dos derivados tiofênicos SB-44, SB-83 e SB-200 e do derivado tiazacridínico LPSF/AA-29. Inicialmente avaliou-se o efeito citotóxico destes derivados na linhagem normal de fibroblastos (HFF-1) e em s células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) provenientes de voluntários sadios, nas doses de 25, 50 e 75 M, utilizando o método MTT. Posteriormente foi avaliada a citotoxicidade dos derivados em células tumorais de adenocarcinoma de mama (MCF-7) nas doses 1, 10, 25 50 e 75 M. O efeito destes derivados na indução da morte, na interferência no ciclo celular e na migração também foi avaliado nas doses do IC50. Ademais investigou-se o mecanismo de ação dos compostos que apresentaram maior atividade, na qual foi avaliado a clivagem das caspase 7 e a capacidade de inibição da enzima topoisomerase II. Os fármacos de referências utilizados foram a doxorrubicina e o etoposídeo. Como resultados, foi observado que os compostos SB-44 e SB-83 e LPSF/AA-29 apresentaram seletividade frente ás células normais, pois eles só apresentaram atividade citotóxica frente as células tumorais (IC50<75M), enquanto que o derivado SB-200 mostrouse citotóxico em células normais com IC50 52,13 M. Todos os compostos tiofênicos e o derivado tiazacridínico LPSF/AA-29 apresentaram atividade citostática frente a linhagem tumoral de mama. O composto SB-200 foi o que apresentou o menor IC50, de 14,86 µM. Todos os derivados tiofênicos aumentaram significativamente a porcentagem de células na fase G0/G1 enquanto que o derivado LPSF/AA-29 não alterou significativamente o ciclo celular das células MCF-7. Somente os compostos SB-83 e LPSF/AA-29 inibiram significativamente a migração celular da linhagem MCF-7 nas doses do IC50 e IC25, respectivamente. O composto SB-200 aumentou de 3,5% para 35,35% a porcentagem de células em apoptose comparado as células não tratadas (p= 0,0002), enquanto que o composto LPSF/AA-29 aumentou a porcentagem para 56,24% de células em apoptose (p= 0,0015). Ademais apenas o composto LPSF/AA-29 conseguiu induzir a clivagem das caspase 7 aumentando a porcentagem de células marcadas de 6,43% (células não tratadas) para 61%, na dose do IC50. Adicionalmente, o composto tiazacridínico LPSF/AA-29 teve a capacidade de inibir a enzima topoisomerase II. Os compostos SB-200 e o LPSF/AA-29 também foram citotóxicos para as células de câncer de mama quando estas foram cultivadas em cultura tridimensional. Desta forma, os resultados obtidos indicam que os compostos SB-200 e LPSF/AA-29 apresentaram potencial atividade antitumoral frente à linhagem de câncer de mama MCF-7, com perspectivas para futuros ensaios in vivo. / Cancer is one of the leading causes of death in Brazil and in the world. Despite scientific advances in the available treatments, they still have low selectivity and serious side effects, besides the possibility of the development of chemotherapy resistance. The aim of this study was to evaluate the anticancer activity of thiophenic derivatives SB-44, SB-83 and SB-200 and the thiazacridine derivative LPSF/AA-29. The cytotoxic effect of these derivatives was evaluated in normal fibroblast cell line (HFF-1) and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from healthy volunteers at doses of 25, 50 and 75 μM using the MTT method. Subsequently, the cytotoxicity of the derivatives was evaluated in breast adenocarcinoma tumor cells (MCF-7) at doses 1, 10, 25, 50 and 75 μM. The effect of these derivatives on cell death induction, cell cycle interference and migration were also evaluated using IC50 doses. Subsequently, the mechanism of action of the compounds with better activity was investigated, in which were evaluated caspase 7 cleavage and the ability to inhibit the enzyme topoisomerase II. Doxorubicin and etoposide were used as reference drugs. As results, SB-44 and SB-83 presented selectivity against normal cells, since they only showed cytotoxicity against tumor cells (IC50< 75M), while SB-200 derivative was cytotoxic in normal cells with IC50 = 52.13 μM. All thiophenic compounds and the thiazacridine derivative LPSF/AA-29 showed cytostatic activity against the breast tumor cell line. SB-200 compound had the lowest IC50 value (14.86 μM). All thiophenic derivatives significantly increased the percentage of cells in G0/G1 phase, while LPSF/AA-29 derivative did not significantly alter cell cycle progression of MCF-7 cells. Only SB-83 and LPSF/AA-29 significantly inhibited cell migration in MCF-7 cell line at IC50 and IC25 doses, respectively. The SB-200 compound increased from 3.5% to 35.35% the percentage of cells in apoptosis when compared to untreated cells (p = 0.0002). LPSF/AA-29 compound increased the percentage of cells in apoptosis to 56.24% (p = 0.0015). In addition, only LPSF/AA-29 induced caspase 7 cleavage by increasing the percentage of labeled cells from 6.43% (untreated cells) to 61% when treated at IC50 dose. In addition, the LPSF/AA-29 thiazacridine compound had the ability to inhibit the enzyme topoisomerase II. Compounds SB200 and LPSF/AA-29 were also potential cytotoxic to breast cancer cells cultured in threedimensional culture. Thus, results indicate that compounds SB-200 and LPSF/AA-29 showed antitumor activity against MCF-7 breast cancer cell line, with prospects for future in vivo trials.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/23422
Date07 March 2016
CreatorsSANTOS, Flaviana Alves dos
Contributorshttp://lattes.cnpq.br/3828820650816481, PITTA, Maira Galdino da Rocha, RÊGO, Moacyr Jesus Barreto de Melo
PublisherUniversidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica, UFPE, Brasil
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguageEnglish
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis
Sourcereponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE
RightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess

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