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Previous issue date: 2017-02-20 / CAPES / A situação epidemiologica das doenças infecciosas e parasitarias tem apresentado mudanças significativas em todo o mundo, como, por exemplo, o surgimento de uma cepa de Escherichia coli resistente a todos os antibioticos disponiveis na clinica em 2016; a epidemia do virus ebola, responsavel por mais de 11 mil mortes na Africa em 2015; o recente surgimento do virus zika e da febre chikungunya no Brasil; o aparecimento de casos de esquistossomose na região da Córsega, França, em 2014, sem a exposição dos pacientes às zonas endêmicas em paises tropicais. Esse cenario reflete as transformações sociais ocorridas nas ultimas décadas, caracterizadas pela urbanização acelerada, comunicação entre os continentes, entre outros fatores que contribuiram para o delineamento do atual perfil epidemiologico das doenças infecciosas e parasitarias em todo mundo. A esquistossomose mansoni é uma parasitose grave causada pelo trematódeo Schistosoma mansoni. A justificativa para novas alternativas terapêuticas está pautada no fato de que, atualmente, o praziquantel (PZQ) é o único medicamento capaz de tratar todas as diferentes formas da esquistossomose. Assim, torna-se relevante a busca por novas moléculas esquistossomicidas e, nesse contexto, pesquisas com compostos sintéticos consistem numa alternativa viável. As imidazolidinas são representadas por um grupo de substâncias heterocíclicas pentagonais possuidoras de diversas atividades biológicas, inclusive atividade esquistossomicida. O primeiro objetivo deste trabalho é a investigação a atividade esquistossomicida de novos derivados tioxo-imidazolidínicos. Diante disso, foram obtidos 24 novos compostos imidazolidinicos e apos a utilização da analise de componentes principais (PCA) para a escolha dos derivados mais (dis)similares 11 derivados foram avaliados em relação às suas atividades biologicas. Dentre os compostos sintetizados o derivado indolico-imidazolidinico, LPSF/PTS-14, apresentou os resultados mais promissores, induzindo 100 % dos vermes à morte, em 24 h numa concentração de 5 g/mL, e uma toxicidade abaixo de 5 g/mL. Tais resultados, superiores aos do PZQ, estimularam o desenvolvimento de um modelo de farmacoforo através do software FLAP, assim como a avaliação do modo de ação através da reação de Adição de Michael, e desenvolvimento de um modelo de previsão de citotoxicidadeJa em relação as infecçoes bacterianas, o aparecimento de superbactérias resistentes volta a chamar a atenção para a necessidade de um uso racional e o desenvolvimento de antibióticos de novas gerações e novas classes, tanto no tratamento de pessoas como na aplicação em animais. Os aminoglicosídeos constituem uma família de susbtâncias, de origem natural ou semisintética, eficazes contra bactérias Gram (+) e Gram (-), como a Pseudomonas aeruginosa. Sendo assim, outro objetivo deste trabalho foi realização da sintese de analogos da Neamina à partir da N-acetil-D-glicosamina e o uso de reações de metatese. Apesar de nenhum dos derivados propostos terem sido sintetizados no tempo habil, importantes avanços foram realizados nas rotas propostas, e intermediarios chaves foram obtidos. Também foi possivel o desenvolvimento de um estudo de avaliação entre a compatibilidade os grupamentos protetores utilizados nos derivados e a ocorrência das reações de metatese. Tais estudos permetiram a proposição de uma rota de sintese compativel com os grupamentos protetores, iniciada no fim deste trabalho, a ser concluida posteriormente. / The epidemiological situation of infectious and parasitic diseases has presented significant changes worldwide. This group of diseases continues to pose challenges to prevention programs, such as the ebola virus epidemic, which is responsible for more than 11,000 deaths in 2015, the emergence of the zika virus in Brazil, the cases of schistosomiasis in the region of Corsica, France, in 2014, not including the exposure of patients to endemic areas in tropical countries. This scenario reflects the social transformations that have occurred in the last decades, characterized by accelerated urbanization, communication between continents, among other factors that contributed to the delineation of the current epidemiological profile of infectious and parasitic diseases worldwide. Schistosomiasis mansoni is a severe parasitosis caused by the Schistosoma mansoni trematode. Currently, praziquantel (PZQ) is the only drug capable of treating all the different forms of schistosomiasis. The imidazolidines are represented by a group of pentagonal heterocyclic substances possessing diverse biological activities, among them the schistosomicidal activity. The first objective of this work is the investigation of the schistosomicidal activity of new thioxoimidazolidine derivatives. In this context, 24 new arylidene-3-(2-chloro, 6-fluoro)-benzyl-imidazolidin-2-thioxo-4-one derivatives of (PTS) were obtained. After principal component analysis (PCA), the most dissimilar derivatives were evaluated biologically. The indolyl-imidazolidinic derivative, LPSF / PTS-14, presented greater results than PZQ, 100% death of worms in 24 h at 5 μg / mL, and a toxicity below 5 μg / mL against BALB splenocytes / C mice. These results, combined with low cytotoxicity, stimulated the development of a pharmacophor model using FLAP software, as well as the evaluation of the mode of action by the Michael Addition reaction, and the development of a prediction model for cytotoxicity. The second objective of this work was the accomplishment of a bibliographic study about the PZQ, making it possible to propose a model relating chemical structure and biological activity. Then, in works still under development, a model of pharmacophores will be proposed, and prediction of activity through chemometric methods made. In relation to bacterial infections, the appearance of superbugs, such as the Escherichia coli strain resistant to all antibiotics available in the clinic in 2016, again calls attention to the development of new antibiotics. Aminoglycosides, such as Neamine, are a family of substances of natural or semi-synthetic origin that are effective against Gram (+) and Gram (-) bacteria. The third objective of this work was the synthesis of analogues of Neamine from N- Acetyl-D-glucosamine and the use of metathesis reactions. Although none of the proposed derivatives were synthesized in the allotted time, important advances were made in the proposed routes, and key intermediaries were obtained. It was also possible to develop an evaluation study between the compatibility of protective groups used in derivatives and the occurrence of metathesis reactions. These studies led to the proposition of a synthetic route compatible with the protective groups, initiated at the end of this work, and to be concluded in the future.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/25941 |
| Date | 20 February 2017 |
| Creators | SILVA, Vinícius Barros Ribeiro da |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/7568400311889864, LIMA, Maria do Carmo Alves de, SILVA, João Bosco Paraíso da |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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