Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Epilepsy is one of the most common neurologic disorders. It has been suggested that
seizures may be facilitaded by inflammation. PGE2 is one of the most important inflammatory
mediators, and facilitates pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizures by stimulating EP1 and
EP3 receptors. However, up to the present moment, no study has investigated whether EP1
and EP3 receptors blocking attenuate seizures induced by convulsants other than PTZ. It is
also unknown whether Na+,K+-ATPase activity alterations are involved in such an effect.
Therefore, in the current study we investigated whether EP1 and EP3 ligands (agonists and
antagonists) modulate PTZ- and kainic acid (KA)-induced seizures, and whether alterations
in Na+,K+-ATPase activity mediate such a protective effect, in mice. EP1 and EP3
antagonists (ONO-8713 and ONO-AE3-240, respectively, 10 Og/kg, s.c.) attenuated PTZ (60
mg/kg, i.p.)- and KA (20 mg/kg, i.p.)-induced seizures. The respective agonists (ONO-DI-004
and ONO-AE-248, 10 Og/kg, s.c.) facilitated seizures in both acute models, and at noneffective
doses, prevented the protective effects of the antagonists. Animals injected with
PTZ presented decreased Na+,K+-ATPase activity in the cerebral cortex and hippocampus.
On the other hand, animals injected with KA presented increased Na+,K+-ATPase activity in
the same cerebral structures at the end of the experiment. These divergent findings suggest
that alterations in Na+,K+-ATPase activity in both acute models depends on the convulsant
agent used and make difficult to establish a relationship between Na+,K+-ATPase activity and
seizure development. Moreover, EP1 and EP3 antagonists administration abolished Na+,K+-
ATPase activity alterations induced by PTZ and KA, in such a way that these alterations
seem to be related more to the presence of ictal phenomenon itself than to the seizure
induction mechanisms. Notwithstanding, the currrent results clearly show that EP1 and EP3
receptors might constitute novel targets for anticonvulsants development, since EP1 and
EP3 decreased seizures, regardless of the convulsant agent used. / A epilepsia é uma das disfunções neurológicas mais comuns. Tem sido sugerido que as
crises epilépticas podem ser facilitadas pela ocorrência de inflamação. A PGE2 é um dos
mediadores inflamatórios mais importantes que, agindo por meio dos receptores EP1 e EP3,
facilita as convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ). Contudo, até a presente data,
nenhum estudo investigou, de maneira sistêmica, se a ativação ou bloqueio de receptores
EP1 e EP3 facilitam as convulsões induzidas por outros agentes; tampouco se alterações na
atividade da Na+,K+-ATPase estão envolvidas nesse efeito. Assim, no presente estudo,
investigamos se ligantes (agonistas e antagonistas) de receptores EP1 e EP3 modificam as
crises induzidas por PTZ e ácido caínico (KA), e se tais efeitos estão associados a
alterações na atividade da enzima Na+,K+-ATPase, em camundongos. Os antagonistas EP1
e EP3 (ONO-8713 e ONO-AE3-240, respectivamente, 10 Og/Kg, s.c.) atenuaram as
convulsões induzidas por PTZ (60 mg/Kg, i.p.) e KA (20 mg/Kg). Os seus respectivos
agonistas (ONO-DI-004 e ONO-AE-248 de 10 Og/Kg, s.c.) facilitaram as convulsões em
ambos modelos agudos de crises epilépticas e, em doses não efetivas para gerar crises,
preveniram os efeitos dos antagonistas. Os animais submetidos à administração de PTZ
apresentaram, ao final do experimento, a atividade Na+,K+-ATPásica diminuída no córtex
cerebral e hipocampo. Por outro lado, animais tratados com KA apresentaram um aumento
na atividade Na+,K+-ATPásica nestas mesmas estruturas, que se correlacionou
positivamente com a vigência de status epilepticus no momento do sacrifício. Os achados
divergentes no que diz respeito à alteração da atividade da Na+,K+-ATPase nos dois
modelos de crises agudas sugere que tais alterações estejam relacionadas ao tipo de
agente convulsivante utilizado, e dificultam estabelecer, de forma inequívoca, uma relação
entre atividade desta ATPase e sensibilidade à crises agudas. Ademais, a administração de
antagonistas EP1 e EP3 aboliu as alterações da atividade da Na+,K+-ATPase induzidas tanto
por PTZ como por KA, de tal forma que estas parecem estar mais associadas com o
fenômeno ictal em si, do que com os mecanismos de indução da crise. Contudo, os
resultados mostram de forma clara que os receptores EP1 e EP3 podem se constituir
possíveis novos alvos para o desenvolvimento de drogas antiepilépticas, pois antagonistas
EP1 e EP3 diminuíram as crises, independente do agente convulsivante utilizado.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/3852 |
| Date | 27 June 2013 |
| Creators | Reschke, Cristina Ruedell |
| Contributors | Mello, Carlos Fernando de, Rambo, Leonardo Magno, Royes, Luiz Fernando Freire, Rubin, Maribel Antonello |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, UFSM, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 201000000000, 400, 500, 300, 300, 300, 300, 82e537b0-4a43-400e-9f82-0cd91952adea, 66d4bf8c-d07b-420e-895a-43f6c48b3337, 96e6110c-3a64-4d5f-803e-1cd5ffd2e2a0, 3844a51f-1f7f-46ca-93b7-18d1a9c07d2b, c1fe553d-2f5d-48b6-b636-7f60172a1b7c |
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