Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Chronic pain and depression often coexist, and several mechanisms are involved in the pathogenesis of this comorbidity, which confer it resistance to treatment. The serotonergic system is considered a central mechanism in the pain-depression dyad, which could also be generated from dysfunctions in the immune system or injuries to neuronal tissue, involving the process of neuroinflammation. The organoselenium compound m-trifluoromethyl-diphenyl diselenide (m-CF3-PhSe)2 shows antinociceptive and antidepressant-like effects in acute models in mice and behavioral evidence demonstrated that its antidepressant-like effect is related to the serotonergic system. The aim of this study was to further characterize the pharmacological effects of (m-CF3-PhSe)2 and investigate its effect on the comorbidity between pain and depression in mice, addressing the pathogenic mechanisms of this condition. The research project was approved by the ethics committee (CEUA) of the Federal University of Santa Maria (042/2012). First, it was demonstrated that the serotonergic system is involved in the antinociceptive effect of (m-CF3-PhSe)2 (1 50 mg/kg, p.o.) in the glutamate test, once antagonists of serotonergic receptors 5-HT1A (WAY100635) and 5-HT2A/2C (ritanserin) blocked its effect. In addition, (m-CF3-PhSe)2 (10 and 50 mg/kg, p.o.) inhibited the serotonin (5-HT) reuptake ex vivo in synaptosomes. It was also assessed the selenium distribution at different time points after the administration of (m-CF3-PhSe)2 (500 mg/kg, p.o.), which demonstrated a wide distribution in different tissues, including the brain. Taking into account that inflammation could be closely related to depression, the effect of (m-CF3-PhSe)2 on the depressive-like behavior induced by intracerebroventricular (i.c.v.) injection of tumor necrosis-α (TNF-α) in the forced swimming test (FST) and tail suspension test (TST) was also evaluated. The acute treatment with (m-CF3-PhSe)2 (from 0.1 mg/kg) at low doses prevented the increase in the immobility time of animals, which is an indicative of depressive-like behavior, in both tests, without altering the locomotor activity of mice. The doses that were not effective (0.01 mg/kg in the FST and 0.1 mg/kg in the TSC) in the acute treatment blocked the effect of TNF-α when chronically administered for 2 weeks to mice. In addition, (m-CF3-PhSe)2 demonstrated an anti-inflammatory effect in both acute and subchronic treatments, preventing the activation of p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) and the increase of nuclear factor-κB (NF-κB) levels induced by TNF-α in the hippocampus and pre-frontal cortex of mice. Lastly, it was demonstrated that (m-CF3-PhSe)2 (1 and 10 mg/kg, i.g.) elicited antinociceptive and antidepressant-like effects in a model of pain and depression comorbidity induced by partial sciatic nerve ligation (PSNL) in mice, which was related to anti-inflammatory effect. PSNL induced mechanical allodynia observed in the Von-
frey hair test and increased the immobility time of animals in the FST and (m-CF3-PhSe)2 in both acute and subchronic treatments at low doses was effective in blocking these alterations. PSNL also induced an increase of pro-inflammatory cytokines in serum, cerebral cortex and hippocampus of mice. An increase of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and corticosterone in the serum, activation of p38 MAPK, an increase in the NF-κB and cyclooxygenase-2 (COX-2) levels, a decrease of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels and an increase of 5-HT reuptake and glutamate release in the cortex and hippocampus of mice were found in PSNL mice. In a general way, both acute (10 mg/kg, i.g.) and subchronic (0.1 mg/kg, i.g.) (m-CF3-PhSe)2 treatments were effective in preventing these alterations, although the best results were observed in the subchronic treatment. Considering that pain-depression dyad is a multi-pathogenic condition and inflammation could have a central role in this comorbidity, (m-CF3-PhSe)2 might be considered an interesting therapeutic alternative to treat chronic pain associated with depression. / A dor crônica e a depressão geralmente coexistem, e inúmeros mecanismos estão envolvidos na patogênese desta comorbidade, o que a torna resistente ao tratamento. O sistema serotoninérgico é considerado um mecanismo central na díade dor-depressão, que também pode ser originada a partir de disfunções do sistema imune ou danos no tecido neuronal, envolvendo o processo de neuroinflamação. O composto orgânico de selênio disseleneto de m-trifluormetil-fenila (m-CF3-PhSe)2 apresenta efeito antinociceptico e do tipo antidepressivo em modelos agudos em camundongos e evidências comportamentais demonstraram que o seu efeito antidepressivo está relacionado com o sistema serotoninérgico. O objetivo deste estudo foi caracterizar melhor os efeitos farmacológicos do (m-CF3-PhSe)2 e investigar o efeito do mesmo na comorbidade entre dor e depressão em camundongos, abordando os mecanismos patogênicos desta condição. O projeto de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) da Universidade Federal de Santa Maria, sob o número 042/2012. Primeiramente foi demonstrado que o sistema serotoninérgico também está envolvido no efeito antinociceptivo do (m-CF3-PhSe)2 (1 50 mg/kg, p.o.) no teste da injeção de glutamato na pata de camundongos, uma vez que antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A (WAY100635) e 5HT2A/2C (ritanserina) bloquearam seu efeito. Além disso, o (m-CF3-PhSe)2 (10 e 50 mg/kg, p.o.) inibiu a recaptação de serotonina (5-HT) ex vivo em sinaptossomas. Também foi determinado a distribuição de selênio em diferentes tempos após a administração de (m-CF3-PhSe)2 (500 mg/kg, p.o.) em camundongos, o qual apresentou uma ampla distribuição em diferentes tecidos, incluindo o cérebro. Considerando que a inflamação pode estar intimamente relacionada com a depressão, avaliou-se também o efeito do (m-CF3-PhSe)2 (0.01 50 mg/kg, i.g.) no comportamento do tipo depressivo induzido pela administração intracerebroventricular (i.c.v.) da citocina pró-inflamatória fator de necrose tumoral-α (TNF-α) nos testes do nado forçado (TNF) e da suspensão da cauda (TSC). O tratamento agudo com (m-CF3-PhSe)2 em baixas doses (a partir de 0.1 mg/kg) preveniu o aumento do tempo imobilidade dos animais, o qual representa um comportamento do tipo depressivo, em ambos os testes, sem alterar a atividade locomotora dos camundongos. As doses que não foram efetivas (0.01 mg/kg no TNF e 0.1 mg/kg no TSC) no tratamento agudo bloquearam o efeito do TNF-α quando administradas subcronicamente por 2 semanas. Além disso, o (m-CF3-PhSe)2 apresentou efeito anti-inflamatório nos tratamentos agudo e subcrônico ao prevenir a ativação da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) e o aumento dos níveis de fator nuclear-κB (NF-κB) induzidos pelo TNF-α no hipocampo e córtex pré-frontal de camundongos. Por fim, foi demonstrado que o (m-CF3-PhSe)2 (1 e 10 mg/kg, i.g.) apresentou efeito antinociceptivo e do tipo antidepressivo em um modelo de comorbidade entre dor e
depressão induzido pela ligação parcial do nervo ciático (LPNC) em camundongos, associado a um efeito anti-inflamatório. A LPNC induziu alodínia mecânica observada no teste dos filamentos de Von-frey e aumento do tempo de imobilidade dos animais no TNF e o (m-CF3-PhSe)2 tanto no tratamento agudo quanto no subcrônico em baixas doses foi efetivo em bloquear estas alterações. A LPNC causou também o aumento dos níveis de citocinas pro-inflamatórias no soro, no córtex cerebral e no hipocampo de camundongos, bem como do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e da corticosterona no soro, a ativação da p38 MAPK, o aumento dos níveis de NF-κB e da cicloxigenase-2 (COX-2), a diminuição dos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o aumento da recaptação de 5-HT e a liberação de glutamato, no córtex e no hipocampo. De maneira geral, tanto o tratamento agudo (10 mg/kg, i.g.) quanto o subcrônico (0.1 mg/kg) com (m-CF3-PhSe)2 foram eficazes em bloquear essas alterações, embora os melhores resultados foram observados no tratamento subcrônico. Tendo em vista que a díade dor-depressão é uma condição multipatogênica e a inflamação pode ter um papel central nessa comorbidade, o (m-CF3-PhSe)2 poderia ser considerado uma interessante alternativa terapêutica para tratar a dor crônica associada à depressão.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4491 |
| Date | 24 July 2015 |
| Creators | Brüning, César Augusto |
| Contributors | Nogueira, Cristina Wayne, Santos, Adair Roberto Soares dos, Gelain, Daniel Pens, Ferreira, Juliano, Pureur, Regina Pessoa |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 500, 300, 300, 300, 500, 300, 0186436d-f662-4a5e-b36e-8c8ab8e10bf8, 4620858b-5f9d-48bf-b4b5-8d2cde831b1d, 771fef6f-0577-488d-a89d-61248a73338c, 8978a10e-60c7-4932-9c5b-4bf28bc75071, 25bd8677-6c2e-4742-9b65-d2ae877f92b2, 7b0f2e87-2bbb-4d2c-b3d4-ddc5760c9041 |
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