Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2012. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2013-02-07T11:37:05Z
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2012_HugodeAlmeidaSilva.pdf: 26275960 bytes, checksum: e989f3c1ea7ff8962448ff618330ac1a (MD5) / Apesar de afetarem praticamente um sexto da população mundial, doenças como a dengue e o mal de Chagas continuam sendo negligenciadas pela indústria farmacêutica e pelo governo. Assumindo a responsabilidade da pesquisa de base, as instituições de ensino superior podem tornar o desenvolvimento de fármacos contra as doenças negligenciadas mais atraentes aos olhos da indústria. Com a proposta de diminuir os gastos e o tempo na busca de novos medicamentos contra essas doenças, o presente trabalho buscou aplicar métodos de análise in silico para a implementação de uma plataforma de descoberta racional de fármacos voltada para as doenças importantes no Brasil. Dessa forma, duas doenças para as quais não existem vacinas ou tratamento efetivo foram escolhidas para um estudo piloto: a dengue e a doença de Chagas. Um dos alvos mais promissores contra a dengue é a protease virai NS3, que, associada ao seu cofator NS2B, promove o processamento da poliproteína virai e, consequentemente, a replicação do vírus. Por meio de técnicas de modelagem comparativa, dinâmicas moleculares e triagem virtual, um possível papel para o cofator NS2B e para o ligante no efeito de ajuste induzido do sítio ativo da NS3 foi proposto. Além disso, quatro famílias de conformações foram encontradas e exploradas em uma campanha de triagem virtual, onde foram obtidos quatro moléculas com atividade inibitória comprovada. Ao mesmo tempo, técnicas similares foram aplicadas a dois alvos de Trypanosoma cruzi já estudados pelo nosso grupo: a catepsina B (TcCatB) e a metiltioadenosina fosforilase (TcMTAP). Os modelos construídos se mostraram estáveis durante simulações de dinâmica molecular, e também foram submetidos à triagem virtual. Moléculas com atividade inibitória putativas contra esses alvos foram identificadas. Os resultados deste trabalho apontam para a viabilidade de estabelecer-se uma plataforma de busca racional de fármacos contra outras doenças negligenciadas. / Despite affecting about one-sixt of the world's population, diseases like dengue fever and Chagas disease are still overlooked by the government and pharmaceutical industries. By assuming the responsibility over basic research, public institutions of higher education may play a role in making the development of new drugs against neglected diseases more attractive to the big pharma companies. With the aim of cutting costs and time for searching new drugs against those diseases, this work intended to apply in silico analysis methods towards the implementation of a rational drug design platform against neglected diseases occurring in Brazil. Thus, two illnesses for which there are no vaccines or effective treatments were chosen for a pilot study: dengue fever and Chagas disease. One of the most promising targets against dengue fever is the viral NS3 protease, which, together with its cofactor NS2B. promotes the viral polyprotein processing and therefore viral replication. By using comparative modeling techniques, molecular dynamics simulations and virtual screening, a possible role of the NS2B cofactor and the ligand binding in the induced fit effect at the NS3 active site was proposed. Also, four conformational families were found and explored in a virtual screening campaign, in which four compounds with proven inhibitory activity were found. At the same time, similar techniques were applied to two targets of Trypanosoma cruzi already studied by our team: the cathepsin B (TcCatB) and the methyltioadenosine phosphorilase (TcMTAP). The built models were shown to be stable during molecular dynamics simulations, and were also subjected to virtual screening campaigns. Molecules with putative inhibitory activity against those targets were detected. Together, those results point to the viability in establishing a rational drug discovery platform against neglected diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/12048 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Silva, Hugo de Almeida |
| Contributors | Ribeiro, Bergmann Morais, Maigret, Bernard, Santana, Jaime Martins de |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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