Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciência da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciência da Saúde, 2014. / Submitted by Larissa Stefane Vieira Rodrigues (larissarodrigues@bce.unb.br) on 2014-11-18T15:37:56Z
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2014_OlíviaLaquisDeMoraes.pdf: 2089917 bytes, checksum: 3784e6f7d4b3f8c2057d7a208522f5b9 (MD5) / INTRODUÇÃO: Feocromocitomas (FEO) e paragangliomas (PGL) são tumores neuroendócrinos, originários de células chromafins, localizados na medula supra-renal e em tecidos extra-adrenais, respectivamente. FEO e PGL são geralmente benignos, com morbidade e mortalidade relacionadas com a produção de catecolaminas. Malignidade é relatada em aproximadamente 10%, dos casos. Estudos recentes têm mostrado que, pelo menos, 25% de todos os casos de FEO / PGL podem ter uma base genética. MÉTODOS: 17 pacientes com FEO / PGL foram incluídos. Os dados clínicos, bioquímicos e radiológicos foram obtidos dos prontuários médicos. Estudos histopatológicos e imuno-histoquímico para marcadores neuroendócrinos foram realizados. DNA genômico foi extraído e as regiões codificantes dos genes VHL, SDHB, SDHC SDHD, MAX foram amplificados e seqüenciados automaticamente. A técnica de MLPA foi utilizada para a triagem de grandes deleções / inserções. A análise do gene RET foi realizada em um paciente com evidência clínica de neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A (MEN2A). O consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os pacientes. RESULTADOS: Este estudo é composto por 6 casos de PGL e 11 FEO, 5 pacientes tiveram história familiar postivia e 4 apresentaram malignidade. A análise Imunohistoquímica confirmou a origem de neuroendócrina de todos os tumores. A análise genética revelou a mutação (p.Q164R) no gene VHL em uma paciente do sexo feminino com FEO e hemangioblastoma cerebelar e sua filha assintomática. Uma mutação no gene RET foi encontrada (p.C618R), em uma paciente do sexo feminino com FEO e carcinoma medular da tiróide (CMT; NEM2A) e seus 2 filhas com CMT. Uma grande dleção do exon 1 do gene SDHB foi encontrada em quatro pacientes: Duas irmãs com PGL paraaortico, e dois casos aparentemente esporádicos apresentando PGL. DISCUSSÃO: O diagnóstico molecular feito pelo seqüenciamento de Sanger juntamente com o MLPA constitui uma estratégia adequada para procurar tanto mutações pontuais quanto grandes deleções. Associações genótipo-fenótipo para VHL e RET são bem descritos, mas os efeitos fisiopatológicos das grandes deleções no SDHB ainda não estão bem elucidados. Correlações fenotípicas ainda não foram bem caracterizados já que grandes deleções no SDHB tem uma apresentação muito variável. O SDHB pode atuar como um gene supressor tumoral, e uma grande deleção pode conduzir a um fenótipo tumoral. Estudos genéticos em pacientes com FEO e PGL são recomendados, uma vez que as mutações podem também ser encontrados em casos aparentemente esporádicos, e que um resultado positivo pode influenciar a monitorização clínica e o aconselhamento genético dos pacientes e seus descendentes. ___________________________________________________________________________ ABSTRACT / INTRODUCTION: Pheochromocytomas (PCC) and Paragangliomas (PGL) are neuroendocrine tumors originating from chromafin cells, located in the adrenal medulla and extra-adrenal tissue, respectively. PCC and PGL are usually benign, with morbidity and mortality related to the production of catecholamines. Malignancy is reported in approximately 10%; of cases. Recent studies have shown that at least 25%; of all PCC/PGL cases may have a genetic basis. METHODS: 17 patients with PCC/PGL were included. Clinical, biochemical and radiological data were obtained from medical records. Histopathological and immunohistochemical studies for neuroendocrine markers were performed. Genomic DNA was extracted and the coding regions of VHL, SDHB, SDHC SDHD, MAX were amplified and automatically sequenced. Multiplex ligand-probe amplification (MLPA) was used for screening large deletions/insertions. RET gene analysis was also performed in one patient with clinical evidence of multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A). Genuine consent was obtained from all. RESULTS: Our series consisted of 6 PGLs and 11 PCCs patients; 5 had familial history and 4 were malignant. Immunohistochemistry confirmed the neuroendocrine origin of all tumors. Genetic analysis revealed the (p.Q164R) VHL mutation in a woman with PCC and cerebellar hemangioblastoma and her asymptomatic daughter. A RET mutation was found (p.C618R) in a woman with PCC and thyroid medullary carcinoma (TMCa; MEN2A) and her 2 daughters with TMCa. A large deletion of SDHB exon 1 was found in 4 patients: Two sisters with paraortic PGL, and two apparently sporadic cases presenting with PGL. DISCUSSION: Molecular diagnosis done by Sanger’s sequencing combined with MLPA constitute an adequate strategy to search for both point mutations and large deletions. Genotype-phenotype associations for VHL and RET are well described, but the pathophysiological effects of large deletions on SDHB are still unclear. No phenotype correlations have been characterized for large SDHB deletions due to a highly variable presentation. SDHB may act as a tumor suppressor, and a large deletion may lead to a tumor phenotype. Rational recommendations for genetic studies in PCCs and PGLs are in progress given that mutations may also be found in apparently sporadic cases, and that a positive result might influence clinical monitoring and genetic counseling of patients and their offspring.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/17088 |
| Date | 27 February 2014 |
| Creators | Moraes, Olívia Laquis de |
| Contributors | Porto, Adriana Lofrano Alves |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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