Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Departamento de Biologia Celular, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2011. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-07-06T16:07:05Z
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Previous issue date: 2017-10-06 / O aumento da incidência do câncer de mama e suas limitações terapêuticas, atualmente empregadas, suscitam a busca de alternativas terapêuticas mais eficazes. Dentre compostos com potencial terapêutico, o citrato de ródio (II) (Rh2(H2 cit)4 ), um membro da família dos carboxilatos de ródio, é promissor por apresentar atividade citotóxica, citostática e antitumoral em células de carcinoma de origem mamária (Ehrlich) e em células tumorais (Y-1) e normais da adrenocortical (AR-1(6)). Contudo, a introdução deste composto em estudos pré-clínicos tem sido limitada devido à sua toxicidade. Nanopartículas de maghemita (NPM) e magnetolipossomas (ML) representam uma plataforma atrativa como sistemas carreadores para entrega de drogas, pois podem agir de forma específica em células tumorais. Portanto, a associação entre Rh2 (H2 cit)4 e NPM ou ML representa uma estratégia potencial para reduzir a toxicidade de Rh2 (H2 cit)4 e, assim, melhorar sua ação terapêutica. Nesta pesquisa, reportamos efeitos biológicos de Rh2 (H2 cit)4 livre e do Rh2 (H2 cit)4 associado a NPM ou ML sobre carcinoma mamário tanto em cultura de células (MCF-7 e 4T1) como em camundongos Balb/c portadores de carcinoma. Células normais (MCF-10A) e camundongos sadios também foram utilizados neste estudo para fins comparativos. O efeito citotóxico de Rh2 (H2 cit)4 livre foi dependente da dose, do tempo e do tipo de linhagem celular. De uma forma geral, este efeito foi mais intenso após 72 h com doses acima de 500 pM e em células normais da mama (MCF-10A) (p<0.05). Os efeitos citotóxicos de Rh2 (H2 cit)4 livre foram evidenciados por alterações morfológicas, como condensação e fragmentação nuclear, formação de blebbing, exposição de fosfatidilserina na membrana plasmática, redução dos filamentos de actina e condensação mitocondrial. Nos tratamentos com 50 pM de Rh2 (H2 cit)4 associado a NPM (Magh-Rh2 (H2 cit)4 ) e a ML (LÍp-Magh-Rh2 (H2 cit)4 ) houve um efeito citotóxico mais pronunciado em células de carcinoma (MCF-7 e 4T1) do que em células normais (MCF-10A) (p<0.05). Além disso, verificou-se que as composições de Rh2 (H2 cit)4 e Magh-Rh2 (H2 cit)4 apresentaram atividade antitumoral em camundongos portadores de carcinoma mamário e no grupo de animais tratados com Magh-Rh2 (H2 cit)4 houve maior sobrevida em relação aos animais tratados com Rh2 (H2 cit)4 . Por meio das análises histopatológicas e ultraestruturais, observou-se que os tratamentos com Rh2 (H2 cit)4 e Magh-Rh2 (H2 cit)4 induziram apoptose, necrose e fibrose no tecido tumoral. Também foram notados nestes tecidos NPM no citoplasma e no núcleo celular. Em relação às análises de toxicidade, observou-se linfocitopenia no grupo de animais tratados com MaghRh2 (H2 cit)4 e aumento da fragmentação do DNA de células da medula óssea em animais tratados com Rh2 (H2 cit)4 , mas alterações citostáticas nestas células e bioquímicas (creatinina, ferro sérico, transaminase pirúvica) não foram notadas entre todos os grupos experimentais. De uma forma geral, concluímos que os tratamentos com as composições Rh2 (H2 cit)4 , Magh-Rh2 (H2 cit)4 e Lip-Magh-Rh2 (H2 cit)4 apresentaram potencial terapêutico para carcinoma mamário. / The increase incidence of breast cancer and its therapeutic limitations, currently employed, demand the search for alternative therapies. Among compounds with therapeutic potential, the rhodium (II) citrate (Rh2 (H2 cit)4 ), a member of the family of rhodium carboxylates, is promising due to its cytotoxic, cytostatic and antitumor activity in mammary carcinoma cells (Ehrlich) and in adrenocortical tumor (Y-1) and normal cells (AR-1(6)). However, the introduction of this compound in preclinical studies has been limited due to its toxicity. Maghemite nanoparticles (NPM) and magnetoliposomes (ML) represent an attractive platform as carrier systems for drug delivery because they can act specifically on tumor cells. Therefore, the association between Rh2 (H2 cit)4 with NPM or ML represents a potential strategy to reduce the Rh2 (H2 cit)4 toxicity and to improve its therapeutic action. In this research, we report the biological effects of free Rh2 (H2 cit)4 and Rh2 (H2 cit)4 associated with NPM or ML on breast cancer both in cultured cells (MCF-7 and 4T1) and in Balb/c mice bearing carcinoma. Normal cells (MCF-10A) and healthy mice were also used in this study for comparison purposes. The cytotoxic effect of Rh2 (H2 cit)4 was more intense after 72 h with doses above 500 pM and in normal breast cells (MCF-10A) (p<0.05). The cytotoxic effects of free Rh2 (H2 cit)4 were evidenced by morphological changes such as nuclear condensation and fragmentation, formation of blebbing, phosphatidylserine exposure on the plasma membrane, reduction of actin and mitochondrial condensation. In treatments with 50 pM Rh2 (H2 cit)4 associated with NPM (Magh-Rh2 (H2 cit)4 ) and ML (Lip-Magh-Rh2 (H2 cit)4 ) the cytotoxic effect was more pronounced in carcinoma cells (MCF-7 and 4T1) than in normal cells (MCF-10A) (p <0.05). Moreover, it was found that Rh2 (H2 cit)4 and Magh-Rh2 (H2 cit)4 showed antitumor activity in mice bearing breast carcinoma, with increased survival rate in animals treated with Magh-Rh2 (H2 cit)4 . By histopathological and ultrastructural analysis, we found that treatment with Rh2 (H2 cit)4 and Magh-Rh2 (H2 cit)4 induced apoptosis, necrosis and fibrosis in tumor tissue. Also, NPM were found in these tissues both in the cytoplasm and in the nucleus. Regarding the toxicity analysis, lymphocytopenia was observed in animals treated with Magh-Rh2 (H2 cit)4 . Besides, a slight increase of DNA fragmentation of bone marrow cells was also noted in animals treated with Rh2 (H2 cit)4 , although biochemical and cytostatic alterations were not seen among all groups. In summary, we conclude that treatments with Rh2 (H2 cit)4 , Magh-Rh2 (H2 cit)4 and Lip-Magh-Rh2 (H2 cit)4 compositions showed therapeutic potential for breast carcinoma.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/24755 |
| Date | 14 February 2011 |
| Creators | Carneiro, Marcella Lemos Brettas |
| Contributors | Lacava, Zulmira Guerrero Marques, Báo, Sônia Nair |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições:Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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