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Previous issue date: 2006 / As três desiodases de iodotironina catalizam a iniciação (D1, D2) e o
término (D3) dos efeitos dos hormônios tireoideanos nos vertebrados.
Enquanto D1 e D3 são proteínas de meia-vida longa localizadas na
membrana plasmática, a D2 é uma proteína residente do retículo
endoplasmático com meia-vida de apenas 20 min. Nesta série de estudos,
foram investigados: (1) os efeitos causados pela combinação da disrupção do
gene da D2 (Dio2-/-) com a deficiência familiar de D1 (camundongos C3H)
na homeostase do hormônio tiroideano e apesar da múltipla deficiência de
D1 e D2, animais C3H-D2KO apresentam T3 sérico na faixa eutiroidea,
sugerindo mecanismos compensatórios, que promovem (i) aumento de
aproximadamente 2 vezes nos níveis de T4 sérico, comparando com
camundongos da linhagem C57/BL6 (C57) e, (ii) aumento da atividade de
D1 hepática e renal, 8,4 e 2,0 vezes, respectivamente, em comparação com
animais C3H. E ainda, este mecanismo compensatório não depende de
aumento da atividade da glândula tiróide ou diminuição do “clearance” de
T3 mediado pela D3; (2) o papel da D2 no sistema de retroalimentação
negativa do TSH mediado pelo T4 na pituitária, o qual se revelou
fundamental neste sistema e que, apesar de sofrer degradação induzida pelo substrato como em qualquer outro tecido que expressa D2, a alta taxa de
síntese da enzima assegura atividade e, conseqüentemente, produção
constante de T3, mesmo na vigência de doses de T4 muito acima do
fisiológico; (3) a importância da geração de T3 adaptativa mediada pela D2
para a resposta termogênica do BAT, a qual não está limitada a mediar a
responsividade à catecolaminas, mas também promover lipogênese no
tecido, essencial para fornecer substrato para oxidação mitocondrial e,
conseqüentemente, desacoplamento e geração de calor; (4) o papel da D2 na
conversão da célula pré-adiposa marrom em célula madura, que confirmou
in vitro a importância da D2 para a capacidade termogênica deste tipo
celular e seu papel chave no recrutamento do programa de diferenciação, o
qual, na ausência de D2, apresenta um déficit de ~25%. / The three iodothyronine deiodinases catalyze the initiation (D1,D2)
and termination (D3) of thyroid hormone effects in vertebrates. While D1
and D3 are long-lived plasma membrane proteins, D2 is an endoplasmic
reticulum resident protein with a half-life of only 20 min. In these series of
studies, we investigated: (1) the effects in thyroid hormone homeostasis
caused by the combined targeted disruption of D2 gene (Dio2-/-) and inbred
D1 deficiency (C3H mice), and despite the multiple D1 and D2 deficiency,
C3H-D2KO animals present serum T3 in the euthyroid range, suggesting
compensatory mechanisms that promote (i) ~2 fold increase in serum T4,
when compared to C57/BL6 (C57) mice and (ii) increase in hepatic and
renal D1 activity of 8.4 and 2.0 fold, respectively, when comparing to C3H
animals. Furthermore, this compensatory mechanism does not depend on
increased thyroidal activity or decreased in D3-mediated T3 clearance.; (2)
D2 role in the T4-mediated TSH feedback in the pituitary, which place D2 in
a pivotal role in this system, and despite being target to the substrate induced
degradation as in any other D2-expressing tissue, the high rate of D2
synthesis assure activity, and consequently, constant T3 production, even at
high doses of T4, well above the physiological levels; (3) the importance of adaptive D2-mediated T3 generation to the BAT thermogenic response,
which is not limited to mediate responsiveness to catecholamines, but also
promote lipogenesis in the tissue, essential to make available substrate for
mitochondrial oxidation and, consequently, uncoupling and heat generation;
(4) D2 role in brown pre-adipocyte to mature cell conversion, confirming in
vitro the importance of D2 to this cell type thermogenic capacity, and its key
role in the differentiation program recruitment, which in D2 absence,
presents a ~25% déficit. / BV UNIFESP: Teses e dissertações
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unifesp.br:11600/21364 |
| Date | January 2006 |
| Creators | Christoffolete, Marcelo Augusto [UNIFESP] |
| Contributors | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Bianco, Antonio Carlos [UNIFESP] |
| Publisher | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 115 p. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNIFESP, instname:Universidade Federal de São Paulo, instacron:UNIFESP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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