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Previous issue date: 2007-10-31 / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Evidências indicam que tumores necessitam constante influxo de células mielo- monocíticas para sustentar seu comportamento maligno. Esse fato é devido a fatores derivados do tumor, os quais recrutam e induzem diferenciação funcional de células mielo-monocíticas, das quais a maioria são macrófagos. Embora os precursores clássicos de macrófagos sejam linhagens mielóides, linhagens linfóides como células B-1, subtipo de linfócitos B encontrados predominantemente nas cavidades pleural e peritoneal são também capazes de migrar para focos inflamatórios e se diferenciar em fagócitos mononucleares apresentando fenótipo semelhante ao dos macrófagos. No presente trabalho foi avaliada a interação entre células B16 de melanoma murino e células B-1 durante o co-cultivo e se esta interação influencia ativação de vias de transdução de sinal envolvidas com progressão e metástases. Utilizando sistema de co-cultura in vitro, foi mostrado que células B16 e células B-1 interagem fisicamente após 48 horas de co-cultura. Além disso, esta interação resulta em aumento da expressão de genes associados com metástases como MMP-9 e CXCR4 nas células B16 que favorecem o aumento na capacidade metastática destas células, como revelado por ensaios experimentais de metástases in vivo. Este trabalho também revela evidências de que células B16 apresentam marcado aumento na fosforilação da quinase regulada por sinais extracelulares (ERK) após contato com células B-1. A inibição da fosforilação de ERK com inibidor farmacológico da quinase ascendente de ERK, MEK1/2, suprime fortemente a expressão de MMP-9 e CXCR4 e inibe o aumento da capacidade metastática das células B16 induzido por contato com xxi células B-1. Adicionalmente, níveis constitutivos de ERK fosforilado nas células B- 1 são necessários para que estas células sejam capazes de induzir aumento no potencial metastático das células B16. Nossos resultados em conjunto mostram que células B-1 podem contribuir na aquisição de um fenótipo mais agressivo das células tumorais. / Increasing evidence indicates that tumors require a constant influx of myelomonocytic cells to support their malignant behavior. This is caused by tumor- derived factors, which recruit and induce functional differentiation of myelomonocytic cells, most of which are macrophages. Although myeloid lineages are the classical precursors of macrophages, B lymphoid lineages such as B-1 cells, a subset of B lymphocytes found predominantly in pleural and peritoneal cavities, are also able to migrate to inflammatory sites and differentiate into mononuclear phagocytes exhibiting macrophage-like phenotype. Here we examined the interplay of B-1 cells and tumor cells and checked whether this interaction provides signals to influence melanoma cells metastases. Using in vitro coculture experiments we showed that B16, a murine melanoma cell line, and B-1 cells physically interact. Moreover, interaction of B16 with B-1 cells leads to upregulation of metastasis-related genes expression (MMP-9 and CXCR-4), increasing its metastatic potential, as revealed by experimental metastases assays in vivo. We also provide evidences that B16 cells exhibit markedly upregulated phosphorylation of the extracellular signalregulated kinase (ERK) when co-cultured with B-1 cells. Inhibition of ERK phosphorylation induced by B-1 cells with an inhibitor of MEK1/2 strongly suppressed the induction of MMP-9 and CXCR-4 mRNA expression and impaired the increased metastatic behavior of B16. In addition, constitutive levels of ERK1/2 phosphorylation in B-1 cells are necessary for their commitment to affect the metastatic potential of B16 cells. Our findings show for the first time, that B-1 80 lymphocytes can contribute to tumor cell properties required for invasiveness during metastatic spread. / FAPESP: 03/05176-8 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unifesp.br:11600/9821 |
| Date | 31 October 2007 |
| Creators | Pérez, Elizabeth Cristina [UNIFESP] |
| Contributors | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Lopes, José Daniel [UNIFESP] |
| Publisher | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 245 f. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNIFESP, instname:Universidade Federal de São Paulo, instacron:UNIFESP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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