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Previous issue date: 2011-07-15 / The protein kinases are responsible for regulating various biological mechanisms. The active protein kinase can phosphorylate several substrates and proteins in the body, having an important role in regulating biological functions. The lack of phosphorylation in the process of this family of proteins is associated with various diseases such as cancer, diabetes and rheumatoid arthritis. The human genome contains approximately 478 different kinase genes. Among these, the protein kinases IKK-2 and MAPKp38 are considered potential targets for developing anti-inflammatory drugs.
In this work, we used the techniques of comparative modeling and molecular docking for a better understanding of the molecular characteristics and properties which can confer potency and selectivity to the inhibitors described in the literature for these two enzymes.
The three-dimensional models built for the IKK's (1 and 2) made possible the understanding of special features available in these enzymes. The study of molecular docking with inhibitors allowed to infer important information about the characteristics of the binding modes that give potency and selectivity to the compounds tested.
Regarding MAPKp38, cross-docking studies showed that the conformational change of the A-loop of this enzyme has a profound influence on the results of molecular docking of the inhibitors tested. The success rates of sets of structures of the enzyme were estimated, in order to indicate the combinations of structures that could achieve greater accuracy in real ensemble docking experiments. / As proteínas cinases são responsáveis pela regulação de diversos mecanismos biológicos. A proteína cinase ativa é capaz de fosforilar os substratos e diversas proteínas do organismo, tendo um importante papel na regulação das funções biológicas. O descontrole no processo de fosforilação dessa família de proteínas está associado com diversas doenças, como câncer, diabetes e atrite reumatoide. O genoma humano contém aproximadamente 478 diferentes genes de cinases. Dentre estas, as proteínas cinases IKK-2 e MAPKp38 são consideradas como potenciais alvos para o desenvolvimento de fármacos anti-inflamatórios.
Neste trabalho, foram utilizadas as técnicas de modelagem comparativa e atracamento molecular para obter um melhor entendimento das características e propriedades moleculares que podem conferir potência e seletividade aos inibidores descritos na literatura para estas duas enzimas.
Os modelos tridimensionais construídos para as IKK s (1 e 2) tornaram possível o entendimento de características especiais existentes nessas enzimas. O estudo de atracamento molecular de inibidores possibilitou inferir informações importantes com relação às características dos modos de ligação que conferem potência e seletividade aos compostos testados.
Com relação à MAPKp38, os estudos de crossdocking demonstraram que a variação conformacional do A-loop desta enzima exerce grande influência nos resultados de atracamento molecular em inibidores potentes. Conjuntos de estruturas da enzima tiveram as taxas de sucesso estimadas, com o objetivo de indicar as combinações de estruturas que poderiam obter a maior acurácia em experimentos reais de ensemble docking.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede-server.lncc.br:tede/155 |
| Date | 15 July 2011 |
| Creators | Guedes, Isabella Alvim |
| Contributors | Dardenne, Laurent E., Sant'anna, Carlos Maurício Rabello de, Nicolás, Marisa Fabiana, Fraga, Carlos Alberto Manssour |
| Publisher | Laboratório Nacional de Computação Científica, Programa de Pós-Graduação em Modelagem Computacional, LNCC, BR, Serviço de Análise e Apoio a Formação de Recursos Humanos |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do LNCC, instname:Laboratório Nacional de Computação Científica, instacron:LNCC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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