Para a síntese de um dos quatro possíveis estereoisômeros do ácido 3-(4- clorofenil)piroglutâmico, precursor da forma mais ativa do fármaco Baclofen, foram investigadas duas metodologias alternativas, cujas etapas principais eram, respectivamente, (i) a reação de Michael entre o N-acetamidomalonato de dietila ou de dibenzila com o 4-clorotiocinamato de metila ou fenila, na ausência de solvente e na presença de catalisadores de transferência de fase enantioméricamente puros, e (ii) a reação de Michael entre complexos de níquel (quirais ou aquirais), derivados da glicina, com a (5S)-N-(E-4-clorocinamoil)-5-metoxicarbonil-2-pirrolidinona. A primeira destas metodologias não conduziu a bons resultados, mas a investigação das causas da baixa estereosseletividade, observada para reações empregando tanto tiolésteres como chalcona, permitiu a proposição de um novo modelo de interação catalisador/doador/aceptor, em que o doador é o N-acetamidomalonato de dibenzila e o aceptor é a chalcona. Quanto às adições de Michael dos complexos de níquel, empregados como equivalentes nucleofílicos da glicina, as reações foram bem sucedidas. O par aceptor/doador que se mostrou mais adequado foi aquele composto pelo complexo de níquel, derivado da (L)-prolina, e pela (5S)-N-(E-4- clorocinamoil)-5-metoxicarbonil-2-pirrolidinona. Neste caso, o ácido (2R,3S)-3-(4- clorofenil)piroglutâmico foi obtido em rendimento global de 46%. Este resultado permite prever que, pelo emprego do mesmo aceptor, mas de estereoquímica absoluta contrária, é possível preparar o precursor do (R)- baclofen, que é o enantiômero mais ativo do fármaco em questão. / Two alternative methodologies were investigated aiming the synthesis of one of the four stereoisomers of the 3-(4-chlorophenyl)pyroglutamic acid, as a precursor of Baclofen, a drug used for the treatment of some neurological diseases. The key step for the first one was the asymmetric Michael addition of diethyl or dibenzil N- acetamidomalonate to methyl or phenyl 4-chlorotiocinnamate, in the absence of solvent, and employing enatiomerically pure phase transfer catalysts. A low degree of enantioselectivity was observed for all addition reactions of dibenzil N- acetamidomalonate to tiolesters or chalcone as Michael acceptors. The investigation of the origin of such lack of stereoselectivity allowed the proposal of a model for the diastereomeric transition states of the Michael addition of dibenzil N- acetamidomalonate to chalcone. As for the second synthetic methodology, the asymmetry generating step would be the Michael addition of glycine derived chiral or achiral nickel complexes to (5S)-N-(E-4-clorocinnamoil)-5-methoxycarbonyl-2- pirrolidinone. Best results were obtained for the Michael addition of a nickel complex, bearing (S)-2-[N-(N\'-benzylprolyl)amino]benzophenone as ligand , to (5S)-N-(E-4- clorocinnamoil)-5-methoxycarbonyl-2-pirrolidinone.Such reaction afforded the expected (S)-3-(4-chlorophenyl)pyroglutamic acid, in 46% yield. Such result can be extrapolated to the synthesis of the (R)-configured analog, precursor of the more active stereoisomer of Baclofen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-29052008-090420 |
| Date | 14 March 2008 |
| Creators | Eduardo da Costa Ramos |
| Contributors | Liliana Marzorati, Andréa Maria Aguilar, Cláudio Di Vitta, João Pedro Simon Farah, Paulo José Samenho Moran |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Química, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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