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Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A hanseníase é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium leprae, uma bactéria intracelular obrigatória. Estudos demonstram que a genética do hospedeiro pode influenciar no desfecho da doença em pelo menos em três etapas distintas: na hanseníase per se, no desenvolvimento das formas clínicas e nos episódios reacionais. Genes que participam da via principal de ativação da resposta imune inata a micobactérias tais como TRL1/2 e NOD2, foram apontados como associados à hanseníase em diferentes populações, alguns desses estudos avaliando os episódios reacionais como desfecho. Entretanto, o efeito dessas associações na população brasileira merece maior investigação. Assim o objetivo geral desse projeto foi estudar a associação dos genes TRL1 e NOD2 na susceptibilidade à hanseníase per se, e a associação de sete genes candidatos da resposta imune nos episódios reacionais. Inicialmente foram realizados estudos caso-controle e em famílias, conduzidos em quatro populações de diferentes regiões do Brasil, para verificar o efeito de SNPs do TLR1 na hanseníase. Os resultados mostraram a associação entre o TLR1 +743A>G (equivalente à troca N248S) e risco à hanseníase per se, o que foi confirmado em todas as populações estudadas (ORGG= 1,51, p<0,001). Em seguida, a correlação genótipo-fenótipo foi avaliada, e o alelo +743G foi relacionado à redução da razão TNF/IL10, bem como à alteração no perfil eletrostático protéico (diminuição da eletronegatividade) em estudos in silico
Na segunda etapa do trabalho, foi desenvolvido um estudo multicêntrico incluindo cinco populações brasileiras de regiões distintas, onde foram avaliados genes candidatos à associação com a hanseníase, escolhidos com base no primeiro estudo de associação do genoma completo conduzido em chineses. Dentre os 36 marcadores avaliados, os SNPs rs8057341 no gene NOD2 e rs4942254 no locus CCDC-LACC1 exibiram efeito protetor à doença, e a análise combinada confirma a associação com proteção na população brasileira (ORAA= 0,49, p<0,001; ORCC = 0,72, p = 0,003, respectivamente). Por fim, investigamos a associação dos genes TNF/LTA, IFNG, IL10, TLR1, NOD2 e IL6 com os episódios reacionais ou subtipos (tipo 1 e tipo 2) em uma amostra de pacientes do Rio de Janeiro. Como resultado, observamos a associação do gene IL6 com reação, indicando que os genótipos rs2069840-GG e rs2069845-AG conferem proteção (OR= 0.14, p= 0.001) e risco (OR= 1.78, p = 0.01), respectivamente, ao desfecho reação per se. Os resultados do presente estudo confirmam a associação dos genes TLR1 e NOD2 na hanseníase per se, bem como do gene IL6 nas reações hansênicas, indicando-os como possíveis marcadores de susceptibilidade a esses desfechos na população brasileira / Leprosy is an infectiou
s disease caused by
Mycobacterium leprae
, an obligatory
intracellular bacterium. Studies have shown that genes are able to influence the disease
outcome in at least three distinct steps: leprosy
per se,
clinical forms development, and
leprosy reactions.
Ge
nes in
the major pathway of innate immune response against
mycobacteria
such as
TRL1/2
and
NOD2
,
have been pinpointed as associated with leprosy
in different populations
, some studies including leprosy reaction as outcome
. However, the
effect of such assoc
iations in Brazilian population deserves further investigation.
Therefore, the aim of this project was to study the association of
TRL1
and
NOD2
genes in
susceptibility to leprosy
per se
and also the association of seven
immune response
candidate
genes in
leprosy reactions. First, case
-
control and family
-
based studies were
performed in four populations from different regions of Brazil, to investigate the effect of
TLR1
SNPs in leprosy. The results indicated an association between +743A>G (amino acid
exchang
e N248S) and leprosy
risk, which was confirmed in all
populations used
(OR
GG
=
1.51, p<0.001)
. In addition, we evaluated the genotype
-
phenotype correlation, and found
the +743 G allele related to lower TNF/IL10 ratio, and also modifying the electrostatic
pr
ofile
(reducing the electronegativity)
at
TLR1
protein
by
in silico
approach
. In the second
step of our work,
we performed a multicentric study including five Brazilian populations,
to evaluate the association of candidate genes with leprosy. These genes w
ere selected
from the
first genome
-
wide association study
in leprosy, performed in Chinese.
Among the
36 markers
evaluated
, both
rs8057341 at
NOD2
gene and rs4942254 at
CCDC122
-
LACC1
gene showed protector effect to leprosy, and the combined analysis confir
med the
association with protection in Brazilians (OR
AA
= 0.49, p<0.001; OR
CC
= 0.72, p = 0.003,
respectively).
Finally, we investigated the association between
TNF/LTA
,
IFNG
,
IL10
,
TLR1
,
NOD2
and
IL6
genes
and leprosy reacti
ons or subtypes (type 1 and type 2), using a
sample of patients from Rio de Janeiro.
As result, we observed the association between
IL6
gene and reaction,
indicating a protective (OR= 0.14, p= 0.001) and risk (OR= 1.78, p =
0.01) effect of rs2069840
-
GG and
rs2069845
-
AG genotypes,
respectively. The results of
our study confirm the association of
TLR1
and
NOD2
genes with leprosy
per se
, as well as
the
IL6
gene with leprosy reactions, indicating them as potential markers of susceptibility
to these outcomes in
Brazilians
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13621 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Marques, Carolinne de Sales |
| Contributors | Vieira, Joseli Lannes, Mira, Marcelo Távora, Lara, Flávio Alves, Esquenazi, Danuza, Cardoso, Cynthia Chester, Moraes, Milton Ozório, Pacheco, Antonio Guilherme |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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