COSTA, Roner Ferreira da. Bioquímica quântica das estatinas, aspirina e anti-hipertensivos. 2011. 185 f. Tese (Doutorado em Física) - Programa de Pós-Graduação em Física, Departamento de Física, Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2011. / Submitted by Edvander Pires (edvanderpires@gmail.com) on 2015-05-29T22:17:20Z
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Previous issue date: 2011 / As doenças cardiovasculares (CVDs) compreendem um amplo espectro de doenças do coração e vasos sanguíneos (artérias e veias), entre as quais se incluem a doença das artérias coronárias, o ataque cardíaco, a angina, a síndrome coronariana aguda, o aneurisma da aorta, arritmias cardíacas, a doença cardíaca congênita, a insuficiência cardíaca e a doença cardíaca reumática. Entre os principias fármacos que tratam as doenças cardiovasculares estão: (i) as estatinas, que atuam inibindo a 3-hidroxi-3-metilgluratil coenzima A (HMG-CoA) redutase no processo de conversão da HMG-CoA em mevalonato, numa das etapas da biossíntese do colesterol. Observa-se em ensaios clínicos que a ação das estatinas pode diminuir os níveis de colesterol de baixa densidade (LDL) entre 20\% e 60\%, reduzindo os eventos coronarianos em até 1/3 no período de cinco anos; (ii) a aspirina, com a qual há mais de 400 preparações nos EUA e se produz cerca de 20 mil toneladas anualmente. Após mais de um século de prática clínica, a aspirina continua sendo a droga antitrombótica, antitérmica, analgésica e antiproliferativa mais amplamente recomendada. Ela age bloqueando a biossíntese de hormônios inflamatórios prostanóides através da inibição das enzimas ciclooxigenase COX-1 e COX-2; (iii) os anti-hipertensivos, para os quais a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) é o principal alvo (inibidores da ECA estão no mercado a mais de 20 anos) visando o combate das pressões arteriais elevadas, que provocam alterações nos vasos sanguíneos e na musculatura do coração, e levam a hipertrofia do ventrículo esquerdo do coração, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte súbita, insuficiências renal e cardíaca, etc. A hipertensão arterial (HTA) ou hipertensão arterial sistêmica (HAS), conhecida popularmente como pressão alta, é uma das doenças com maior prevalência no mundo moderno. A ECA atua na regulação da pressão sanguínea via conversão do decapeptídeo angiotensina I no potente vasopressor angiotensina II e também pela inativação da bradicinina, sendo componente central do Sistema Renina-Angiotensina-Aldeosterona (SRAA), que controla a pressão sanguínea e tem forte influência nas funções relacionadas ao coração e os rins, bem como na contração dos vasos sanguíneos. Nesta tese realiza-se um estudo da bioquímica quântica de estatinas (atorvastina, rosuvastatina, cerivastatina, mevastatina, sinvastatina e fluvastatina), da aspirina/bromoaspirina e de anti-hipertensivos (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril e perindopril) levando-se em conta dados cristalográficos dos seus sítios de ligação nas proteínas HMGR, COX-1 (o da aspirina foi simulado partindo-se dos dados da bromoaspirina) e ECA, respectivamente. As simulações computacionais foram realizadas considerando-se a Teoria do Funcional de Densidade (DFT) na aproximação da densidade local (LDA) e funcional de troca e correlação PWC, com energia de interação entre os resíduos das proteínas circunscritos ao sítio de ligação de raio r e os fármacos calculada através do método de fracionamento molecular com capas conjugadas (MFCC). Os resultados obtidos para as estatinas sugerem que: (i) as mais (menos) eficazes são a atorvastatina e a rosuvastatina (sinvastatina e fluvastatina), o que está de acordo com a clínica e valores dos seus índices de concentrações inibitórias IC50; (ii) sítios de ligação com raios de pelo menos 12 Å (além do raio de 9,5 Å sugerido pela análise estrita de dados cristalográficos) devem ser considerados para que resíduos importantes como E665, D767, e R702 sejam considerados para que as eficiências das estatinas sejam corretamente explicadas. Para a aspirina/bromoaspirina utilizou-se um refinamento quântico de segunda ordem dos dados cristalográficos para se demonstrar que a energia de ligação de ambos com a COX-1 são aproximadamente a mesma, o que explica resultados experimentais de IC50 similares. A existência de resíduos atrativos e resulsivos é destacada, mostrando-se que Arg120 é o resíduo que mais atrai o ácido salicílico após acetilação da Ser530, seguido de Ala527, Leu531, Leu359 e Ser353; por outro lado, Glu524 é o resíduo repulsivo mais efetivo (intensidade comparável ao Arg120), nunca tendo sido antes considerado como resíduo importante no sítio de ligação da aspirina/bromoaspirina na COX-1. Finalmente, no caso dos anti-hipertensivos, obtém-se que é necessário se considerar raios do sítio de ligação de 16 Å para se obter que o lisinopropil e o ramipril (trandolapril e perindopril) apresentam as maiores (menores) energias de ligação, o que explica a maior (menor) constante de inibição dos mesmos entre os anti-hipertensivos estudados para a ACE da Drosophila melanogaster.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/12543 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Costa, Roner Ferreira da |
| Contributors | Caetano, Ewerton Wagner Santos, Freire, Valder Nogueira |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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