Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / 2-Nitro-1-fenil-1-propanol (NFP) à um nitro-Ãlcool utilizado como intermediÃrio quÃmico na sÃntese de norefedrina e efedrina, agonistas simpatomimÃticos. Sua estrutura quÃmica assemelha-se com a da norefedrina, com substituiÃÃo do grupo NH2 pelo NO2. A presenÃa do grupo nitro nos levou a hipÃtese deste composto ser capaz de produzir efeito vasodilatador, visto que foi demonstrada em estudo prÃvio a aÃÃo vasodilatadora do nitrocomposto 1-nitro-2-feniletano, resultante da estimulaÃÃo da via guanilil ciclase-GMPc. Assim, nosso objetivo foi caracterizar o efeito do NFP em preparaÃÃes vasculares isoladas de ratos. ContraÃÃes isomÃtricas de anÃis isolados da aorta torÃcica ou de ramos de 2Â-3 geraÃÃo da artÃria mesentÃrica de ratos Wistar com ou sem endotÃlio funcional foram registradas por sistema de aquisiÃÃo de dados. NÃveis de nucleotÃdeos cÃclicos foram medidos por ELISA. Sinais de fluorescÃncia ao Ca2+ e de forÃa foram capturados simultaneamente em microscÃpio confocal acoplado a sistema de aquisiÃÃo de dados. Em anÃis de aorta isolada com endotÃlio intacto, NFP relaxou preparaÃÃes contraÃdas com fenilefrina (1 ÂM), K+ (60 mM) ou U-46619 (0,3 ÂM) com CE50 de 30,2 [25,5 - 35,7], 31,8 [27,1-37,3] e 28,5 [23,1-35,2] ÂM, respectivamente. Por outro lado, em vasos mesentÃricos, NFP relaxou as preparaÃÃes contraÃdas com fenilefrina (10 ÂM), K+ (60 mM) ou U-46619 (1 ÂM) com CE50 de 0,41 [0,31-0,55], 0,16 [0,10-0,24] e 15,1 [10,4-24,4] ÂM, respectivamente, indicando maior potÃncia do NFP nesses tecidos. O aumento da concentraÃÃo extracelular de K+ produziu diminuiÃÃo gradual do efeito relaxante do NFP em vasos mesentÃricos. O prÃ-tratamento com TEA nÃo afetou o efeito relaxante do NFP em anÃis de aorta, contudo, vasos mesentÃricos prÃ-tratados com TEA, BaCl2, CsCl ou apamina responderam menos ao NFP. PrÃ-tratamento com indometacina, glibenclamida, 4-aminopiridina ou L-NAME nÃo alterou seu efeito relaxante em ambas as preparaÃÃes. Em contrapartida, sua potÃncia foi significativamente reduzida pelo tratamento prÃvio com ODQ (inibitor de guanilil ciclase), MDL 12,330A (inibitor de adenilil ciclase), H-89 (inibitor de PKA) ou bisindolilmaleimida IV (inibitor de PKC). NFP inibiu a vasoconstriÃÃo induzida por Ca2+ em aorta prÃ-contraÃda com fenilefrina ou K+, efeito prevenido pelo prÃ-tratamento com ODQ ou MDL-12,330A. AlÃm disso, NFP apresentou uma tendÃncia para o aumento dos nÃveis de GMPc e AMPc em anÃis de aorta. A atividade vasorrelaxante do NFP foi maior na presenÃa do Y-27632, inibidor de Rho-cinase. Em vasos mesentÃricos, NFP inibiu simultaneamente a forÃa e a intensidade de fluorescÃncia ao Ca2+, indicando que este composto à capaz de diminuir a concentraÃÃo citossÃlica deste Ãon. Portanto, NFP possui aÃÃo vasodilatadora de maior potÃncia em vasos mesentÃricos. Os mecanismos envolvidos em seu efeito parecem envolver a participaÃÃo dos nucleotÃdeos cÃclicos, o controle do influxo de Ca2+ e a regulaÃÃo da sensibilidade dos filamentos contrÃteis ao Ca2+ e o controle do influxo de Ca2+. AlÃm disso, evidÃncias apontam que a abertura de canais para potÃssio parece estar envolvida no seu efeito em vasos mesentÃricos, mas nÃo em aÃrticos. / 2-Nitro-1-phenyl-1-propanol (NPP) is a nitro-alcohol used as a chemical intermediate in the synthesis of ephedrine and norephedrine, sympathomimetic agonists. Its chemical structure resembles the norephedrine, with replacement of the NH2 group by NO2. The presence of the nitro group led us to consider that this compound is able of produce vasodilatory effect, since it was demonstrated in a previous study the vasodilator actions of the nitro compound 1-nitro-2-phenylethane, resulting from stimulation of the guanylate cyclase-cGMP pathway. Our aim was to characterize the effect of on rat isolated vessels. Isometric contractions of isolated rings of thoracic aorta or 2nd-3rd generation branchs mesenteric artery of Wistar rats were recorded by data acquisition system. Cyclic nucleotide levels were measured by ELISA. Signals of strength and calcium fluorescence were simultaneously captured in confocal microscope connected to the data acquisition system. On isolated aorta with intact endothelium, NPP relaxed preparations contracted with phenylephrine (1 ÂM), K+ (60 mM) or U-46619 (0.3 ÂM) with EC50 of 30.2 [25.5 - 35.7], 31.8 [27.1 - 37.3] and 28.5 [23.1 - 35.2] ÂM, respectively. Conversely, in mesenteric vessels, NPP relaxed preparations contracted with phenylephrine (10 ÂM), K+ (60 mM) or U-46619 (1 ÂM) with EC50 of 0.41 [0.31 - 0.55], 0.16 [0.10 - 0.24] and 15.1 [10.4 - 24.4] ÂM, respectively, showing higher potency of NPP in these tissues. The extracellular K+ concentration increase produced gradual decrease in the relaxant effect of the NPP in mesenteric vessels. Pre-treatment with TEA had no effect in the relaxant effect of NPP in aortic rings, however, pretreated mesenteric vessels with TEA, BaCl2, CsCl ou apamin responded less to NPP. Pre-treatment with indomethacin, glybenclamide, 4-aminopyridine or L-NAME did not affect the vasorelaxant effect of the NPP in either aorta or mesenteric vessels. However, its potency was significantly reduced by ODQ (guanylate cyclase inhibitor), MDL-12,330A (adenylate cyclase inhibitor), H-89 (PKA inhibitor) or bisindolylmaleimide IV (PKC inhibitor) pre-treatment. NPP inhibited the vasoconstriction induced by Ca2+ in aorta pre-contracted with phenylephrine or K+, an effect prevented by pretreatment with ODQ or MDL-12,330A. Furthermore, NPP showed a tendency to increase the levels of cAMP and cGMP in aortic rings. The vasorelaxant activity of the NPP was higher in the presence of Y-27632, a Rho- kinase inhibitor. In mesenteric vessels, NPP inhibited both the strength and the calcium fluorescence intensity, indicating that this compound is able to decrease the cytosolic concentration of this ion. So, NPP has vasodilatory action with higher potency in mesenteric vessels. The mechanisms involved in it effect appear to involve the participation of cyclic nucleotides, the control of Ca2+ influx and the regulation of sensitivity of contractile filaments to Ca2+. Moreover, evidences support that the opening of potassium channels is involved in it effect in mesenteric vessels, but not in aortic.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:10021 |
| Date | 01 September 2015 |
| Creators | Teresinha Silva de Brito |
| Contributors | Pedro Jorge Caldas MagalhÃes, FlÃvia Almeida Santos, Adriana Rolim Campos Barros, Mohammed Saad Lahlou, Rita de CÃssia Meneses Oliveira |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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