nÃo hà / A eficÃcia da clozapina (CLZ) como um agente antipsicÃtico atÃpico foi reconhecida desde o inÃcio dos anos 1960, sendo ainda nos dias atuais a droga de escolha no tratamento de casos de esquizofrenia refratÃrios a outros antipsicÃticos. Dentre os efeitos adversos da CLZ, a constipaÃÃo à relatada com frequÃncia, podendo progredir para obstruÃÃo intestinal, necrose intestinal, sepse intrabdominal e morte. O presente estudo avaliou o mecanismo de aÃÃo da CLZ sobre a motilidade gastrintestinal atravÃs da anÃlise da taxa de trÃnsito intestinal (TI) e da excreÃÃo de pelotas fecais em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss, machos, peso 25-30g, provenientes do BiotÃrio Central da UFC e o projeto foi aprovado pela CEPA/UFC (Proc. No. 57/2014). As drogas utilizadas foram: CLZ (2,5; 5; 10; 20mg/kg), neostigmina (NEO, 1mg/kg i.p.), serotonina (5-HT, 10mg/kg v.o.), alilisitiocianato (AITC 10mg/kg v.o.), domperidona (DOM, 20mg/kg v.o.), L-NAME (80 mg/kg i.p.), naloxona (2mg/kg s.c.), glibenclamida (5mg/kg i.p.) e AM251 (1mg/kg i.p.). A administraÃÃo oral de CLZ 10 e 20 mg/kg reduziu significativamente (p<0,05) o transito gastrintestinal (TI) em relaÃÃo ao veÃculo a partir desse resultado optou-se pela menor dose efetiva de CLZ sobre a funÃÃo motora intestinal para as avaliaÃÃes subsequentes. A CLZ 10mg/kg reduziu significativamente (p<0,05) a excreÃÃo de pelotas fecais. O prÃ-tratamento com naloxona (antagonista opiÃide), com DOM (antagonista dopaminÃrgico), ou com L-NAME (inibidor da oxido nÃtrico sintase) nÃo inibiu efeito da CLZ (10mg/kg) sobre o transito intestinal. Contudo o prÃ-tratamento com a NEO (anticolinesterÃsico), com 5-HT, com o AITC (agonista TRPA1), com a glibenclamida (bloqueador de canais de potÃssio ATP dependentes) ou com o AM251 (antagonista CB1) reduziram significativamente (p<0,05), o efeito da CLZ sobre o TI. Enquanto o AM 251inibiu completamente o efeito da CLZ sobre o TI, este nÃo alterou o efeito da CLZ sobre a excreÃÃo de pelotas fecais. O efeito da CLZ sobre o transito gastrintestinal e sobre a expulsÃo de pelotas fecais sÃo caracterÃsticos de seu efeito de constipaÃÃo e consistente com as observaÃÃes clÃnicas em pacientes esquizofrÃnicos tratados com CLZ. Podemos concluir que a CLZ inibe a funÃÃo motora gastrintestinal atravÃs de um mecanismo de aÃÃo multifatorial envolvendo a modulaÃÃo de vÃrios neurotransmissores dentre aqueles avaliados no presente estudo ressalta-se uma aÃÃo inibitÃria da clozapina sobre as vias colinÃrgicas, serotoninÃrgicas e de canais de cÃtions TRPA1 e excitatÃria sobre os canais de cÃtions sensÃveis ao ATP e receptores CB1. / Clozapine (CLZ) an atypical antipsychotic agent recognized for its efficacy since the early 1960s stills nowadays the drug of choice in treating refractory schizophrenia cases to other antipsychotics. Among the adverse effects of CLZ, constipation, often reported, may progress to bowel obstruction, intestinal necrosis, intraabdominal sepsis and death. This study evaluated the mechanism of action of CLZ on gastrointestinal motility by analyzing the intestinal transit rate (IT) and excretion of fecal pellets in mice. Animals used were Swiss males, weight 25-30g, from the UFC Central Animal Facility and the project approved by the CEPA / UFC (Proc. No. 57/2014). The drugs used were: CLZ (2.5, 5, 10, 20mg/kg p.o.), neostigmine (NEO 1mg /kg i.p.), serotonin (5-HT, 10mg/kg p.o.), alilisotiocianate (AITC 10mg/kg p.o.) , domperidone (DOM 20mg/kg p.o.), L-NAME (80 mg/kg i.p.), naloxone (2 mg/kg s.c.), glibenclamide (5 mg/kg i.p.) and AM251 (1 mg/kg i.p.). Oral administration of CLZ 10 and 20 mg/kg significantly (p <0.05) inhibited IT from the vehicle. Based on the results we decided for the smallest effective dose of CLZ active on intestinal motor function (10mg/kg) for subsequent evaluations. The CLZ inhibited significantly (p <0.05) the excretion of fecal pellets. Pretreatment with naloxone (opioid antagonist), DOM (dopamine antagonist) or with L-NAME (nitric oxide synthase inhibitor) did not inhibit the effect of CLZ (10mg / kg) on gastrointestinal transit. However pretreatment with NEO (anticholinesterasic agent) with 5-HT, with the AITC (TRPA1 agonist), with glyburide (blocker dependent ATP potassium channel) or with AM251 (CB1 antagonist) inhibited significantly (p < 0.05), the effect of CLZ on IT. While the AM 251 inhibited completely the effect of CLZ on IT, it does not alter the effect of CLZ on the excretion of fecal pellets. The effect of CLZ on the gastrointestinal transit and the expulsion of fecal pellets are characteristic of its constipation side effect, consistent with clinical observations in schizophrenic patients treated with CLZ. We can conclude that CLZ inhibits gastrointestinal motor function through a multifactor mechanism of action, involving the modulation of various neurotransmitters among those evaluated in this study points to an inhibitory effect of clozapine on cholinergic and serotoninergic pathways and cation channels TRPA1 and excitatory on the ATP sensitive cation channel and on CB1 receptors.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:10560 |
| Date | 15 December 2015 |
| Creators | Andrà Cordeiro Marques |
| Contributors | FlÃvia Almeida Santos, Adriana Rolim Campos Barros, Danielle MacÃdo Gaspar |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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