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Vitaminas B1, B6, B12 e Complexo B na prevenÃÃo da discinesia orofacial induzida por haloperidol em ratos: avaliaÃÃo comportamental e mecanismos associados / B1, B6, B12 vitamins and B Complex in the prevention of orofacial dyskinesia induced by haloperidol in rats: behavioral assessment and associated mechanisms

CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A Discinesia tardia (DT) à caracterizada por movimentos involuntÃrios, principalmente na parte inferior da face, prÃximos da boca, com espasmos que podem ser leves ou severos. à uma alteraÃÃo motora grave relacionada, mas nÃo restrita à terapia antipsicÃtica. Tratamentos com antipsicÃticos principalmente os da classe dos tÃpicos, como o haloperidol (HAL) aumentam os riscos de DT. A fisiopatologia da DT à associada a um desequilÃbrio em sistemas de neurotransmissÃo, dentre eles dopaminÃrgico e colinÃrgico, bem como com desequilÃbrio oxidativo, principalmente em Ãreas cerebrais relacionadas ao controle do movimento, como o corpo estriado. As vitaminas (vit.) B, por sua vez, apresentam efeitos antioxidantes sendo cofatores para enzimas relacionadas à sÃntese de neurotransmissores. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo determinar os efeitos preventivos das vit. B1, B6, B12 ou Complexo B na discinesia orofacial (DO) induzida por HAL em ratos. Foram utilizados ratos Wistar machos tratados por via intraperitoneal com HAL (1 mg/kg, i.p.) por 21 dias ou concomitantemente com HAL e as vit. B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) ou B12 (0,6 mg/kg) por via subcutÃnea, sozinhas ou em associaÃÃo (complexo B). O complexo B consistiu na mistura das 3 vitaminas em iguais proporÃÃes. Um grupo de animais foi administrado clozapina (25 mg/kg), um antipsicÃtico atÃpico nÃo relacionado ao desenvolvimento de DO. Os testes comportamentais foram realizados apÃs 30 minutos no 1Â, 7 e 21 dias de administraÃÃo das fÃrmacos e consistiram na determinaÃÃo da atividade locomotora, catalepsia e movimentos de mastigaÃÃo no vazio. No 21 dia os animais foram sacrificados e retiradas Ãreas cerebrais para as anÃlises neuroquÃmicas e de expressÃo para tirosina hidroxilase (TH), receptores dopaminÃrgicos D1 e D2 e receptor muscarÃnico M1. Os resultados mostraram que o HAL aumentou o tempo de catalepsia no dia 7 e causou DO no dia 21. A administraÃÃo das vit. B (B1: B6: B12) sozinhas ou em associaÃÃo, juntamente com HAL, preveniu o desenvolvimento de DO e em menor extensÃo da catalepsia. O efeito preventivo das vit. B foi acompanhado por restauraÃÃo dos nÃveis de glutationa reduzida (GSH) e peroxidaÃÃo lipÃdica. AlÃm dos efeitos antioxidantes, as vit. B aumentaram a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) em todas as Ãreas cerebrais estudadas, com o incremento mÃximo de atividade observada no hipocampo de animais co-tratados com vit. B12 e coquetel de vit. B. A clozapina nÃo induziu DO e aumentou a atividade AChE semelhante para os grupos co-administrados com vit. B e HAL. A anÃlise da expressÃo de receptores e enzimas relacionadas à sÃntese de neurotransmissores no corpo estriado por PCR-RT revelou que o HAL foi capaz de aumentar a expressÃo de receptores dopaminÃrgicos D1 e D2 e reduzir a expressÃo dos receptores muscarÃnicos M1. A expressÃo da tirosina hidroxilase (TH), passo limitante para a sÃntese de dopamina, se apresentou reduzida pelo HAL. Os dados sugerem que as vitamina do complexo B sÃo capazes de prevenir as alteraÃÃes induzidas pelo HAL apresentando, portanto, um papel promissor na prevenÃÃo de DO associada ao uso desta fÃrmaco. / Tardive dyskinesia (TD) is characterized by involuntary movements, mostly at lower face, near the mouth, with convulsion that can be light or hard. Is one severe disorder related, but restricted the antipsychotic therapy. Antipsychotic treatments above all the class of typical, like haloperidol (HAL) increase the risk of TD. The pathophysiology of TD is associated to a instability in neurotransmission system, such as dopaminergic and cholinergic, among others, as well as with oxidative instability mainly in brain areas related to the control of movement, as the striatum. B vitamins, in turn, show antioxidants effect and are cofactors to enzymes related to the synthesis of neurotransmitters. In this context, the present study aimed to determine the preventive effects of B1, B6, B12 vitamins or B complex against orofacial dyskinesia (OD) induced by HAL in rats. To do this male Wistar rats were intraperitoneally administered HAL (1 mg/kg, i.p.) for 21 days or concomitantly received HAL, B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) or B12 (0,6 mg/kg) vitamin subcutaneously alone or in association. B complex consisted in the mix of 3 vitamins in equal proportions. One group of animals was administered with clozapine (25 mg/kg), an atypical antipsychotic not related to the development of OD. Behavioral tests were performed at the 1st, 7th and 21st days of drugs administration. The behavioral tests performed were locomotor activity, catalepsy and chewing vacuous movements. At 21st day the animals were sacrificed and had their brain areas dissected for neurochemical analysis. The results showed that HAL increased catalepsy time at 7th day and OD at 21st day. Administration of B vitamins (B1:B6:B12) alone or in association, together with HAL, prevented the development of OD and in a lower extension, catalepsy. Preventive effect of B vitamins was accompanied by restoration of the levels of reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation. Beyond the antioxidant effects, B vitamins increased the activity of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) in all brain areas studied, with the maximum increase of activity observed in the hippocampus of animals co-administered with B12 vitamins and B vitamins cocktail. Clozapine did not induce OD and increase in the activity of AChE. Analysis of the expression of receptors and enzymes related to the synthesis of neurotransmitters in striatum by PCR-RT revealed that HAL increased the expression of the dopaminergic receptors D1 and D2 and reduce an expression of the muscarinic receptors M1. Haloperidol decreased the expression of tyrosine hydroxylase (TH), a limiting step for the synthesis of dopamine. Taken together the results suggest that B vitamins prevented changes induced by HAL, presenting thus a promising role as a preventive approach against HAL-induced OD.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:10623
Date23 October 2015
CreatorsGersilene Valente de Oliveira
ContributorsDanielle MacÃdo Gaspar, EugÃnio de Moura Campos, Josà Eduardo Ribeiro HonÃrio JÃnior, Josà Ibiapina Siqueira Neto, Roselei Fachinetto
PublisherUniversidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguageEnglish
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Formatapplication/pdf
Sourcereponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess

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