Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Cistite hemorrÃgica (CH) induzida por ifosfamida (IFO) à uma importante complicaÃÃo clÃnica em pacientes com cÃncer. Atualmente, mesna e hiper- hidrataÃÃo sÃo utilizadas como profilaxia, a despeito de ainda ser observada CH atravÃs de cistoscopia e histopatologia mesmo com essas medidas. A participaÃÃo de interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF) na patogÃnese da CH provà alvos para o tratamento dessa doenÃa. Assim, esse trabalho objetivou avaliar o efeito protetor do antagonista do receptor da IL-1 (anakinra) e do anticorpo anti-TNF- alfa (infliximabe) nas respostas inflamatÃrias, nociceptivas e funcionais da CH experimental induzida por IFO em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss, C57BL6, IL-1R-/-, CASP1-/-, TNFR1-/-, TNFR1/R2-/-. Os animais WT foram submetidos ao tratamento com anakinra 100 mg/kg i.p. ou infliximabe 5 mg/kgi.p. ou salina i.p., foram tratados 1h apÃs com IFO 400 mg/kg i.p., e 12 h apÃs a IFO foi realizado o sacrifÃcio, com excisÃo das bexigas para avaliaÃÃo macroscÃpica, histopatolÃgica, permeabilidade vascular, mieloperoxidase, contratilidade, cistometrografia e citometria de fluxo para neutrÃfilos e macrÃfagos. Alguns animais, antes do sacrifÃcio, foram submetidos a avaliaÃÃo de nocicepÃÃo visceral. Anakinra foi capaz de atenuar hemorragia, edema, infiltrado neutrofÃlico, hipernocicepÃÃo visceral e disfunÃÃo vesical. AlÃm disso, foi observada reduÃÃo dos parÃmetros inflamatÃrios e no infiltrado vesical de neutrÃfilos e macrÃfagos em animais IL-1R-/-em comparaÃÃo a animais selvagens. Por outro lado, com animais caspase-1-/-, nÃo houve mudanÃa no padrÃo inflamatÃrio. O infliximabe, por sua vez, inibiu o edema vesical e a hipernocicepÃÃo visceral, sem interferir na hemorragia, no infiltrado de neutrÃfilos e macrÃfagos e na disfunÃÃo vesical. Foi observada tambÃm uma melhora do edema vesical em animais TNFR1-/-, sem melhora no infiltrado de neutrÃfilos e macrÃfagos, e observou-se uma piora da CH em animais TNFR1/R2-/-. Com isso, o presente trabalho demonstra a eficÃcia de anakinra em prevenir a sÃndrome da CH induzida por IFO, e a eficÃcia do infliximabe em inibir a hipernocicepÃÃo. Adicionalmente, a patogÃnese da CH parece ser independente de IL-1β produzido por caspase-1, ou dependente de IL-1α. AlÃm disso, a CH parece ser dependente parcialmente do receptor TNFR1, e possivelmente possui uma proteÃÃo fisiolÃgica advinda do receptor TNFR2. / Hemorrhagic cystitis (HC) induced by ifosfamide (IFO) is an important clinical complication in patients with cancer. Despite prophylaxis, HC is observed. The role of interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) in the pathogenesis of HC provides targets for treatment. Thus, this study aimed to evaluate the protective effect of the IL-1 receptor antagonist (anakinra) and anti-TNF-alpha antibody (infliximab) in experimental HC-induced by IFO in mice. Swiss , C57BL6 , IL -1R-/-, CASP1-/-, TNFR1-/-, TNFR1/R2-/- mice were used. Animals were submitted to pre- treatment with anakinra 100 mg/ kg, ip or infliximab 5 mg/ Kg, ip, or saline ip, 1h after, they were treated with IFO 400 mg/ kg ip, and 12 h after IFO injection they were killed. Then, it was performed resection of the bladder for macroscopic and histopathological evaluation, vascular permeability assay, myeloperoxidase assay, muscle contractility, cistometrogram and flow cytometry to neutrophils and macrophages. Some animals prior to death, were subjected to evaluation of visceral nociception. Anakinra was able to attenuate hemorrhage, edema, neutrophil infiltration, visceral hypernociception and bladder dysfunction. In addition, it was observed reduction of inflammatory parameters and bladder infiltration of neutrophils and macrophages in IL -1R-/- mice, when compared to wild type animals. In contrast, caspase-1-/- mice did not change the inflammatory pattern when compared to wild type animals. Conversely, infliximab inhibited bladder edema and visceral hypernociception, but did not inhibit hemorrhage, infiltration of neutrophils and macrophages and bladder dysfunction. A reduction in bladder edema was also observed in TNFR1-/- mice, when compared with wild type animals, although TNFR1-/- mice did not block infiltration of neutrophils and macrophages. In other hand, TNFR1/R2-/- mice treated with IFO showed a deterioration of HC. Thus, this study shows the efficacy of anakinra in preventing the HC syndrome induced by IFO, and efficacy of infliximab in inhibiting hypernociception. In addition, the pathogenesis of HC appears to be independent of IL- 1β produced by caspase-1 or IL-1α dependent. Furthermore, HC appears to be partially dependent of TNFR1, but possibly arising from a physiological protection TNFR2.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:10825 |
| Date | 11 April 2014 |
| Creators | Caio Abner Vitorino GonÃalves Leite |
| Contributors | Ronaldo de Albuquerque Ribeiro, Pedro Jorge Caldas MagalhÃes, Fernando de Queiroz Cunha |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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