nÃo hà / The myelodysplastic syndrome (MDS) is a group of clonal hematopoietic stem cell disorders characterized by cytopenia (s) peripheral (s), dysplasia of one or more myeloid cell lineages and increased risk of acute myeloid leukemia development. MDS is considered a disease of elderly people, since approximately 80% of patients are over 60 years of diagnosis. The causes of MDS are known only in 15% of cases. With respect to environmental factors such as MDS triggers may be included the use of prior chemotherapy, especially alkylating agents and purine analogs, radiation therapy and smoking. The pathogenesis of MDS involves DNA damage in hematopoietic stem cells affected probably by double-stranded damage (DSB) in the DNA and the case of joints by non-homologous ends (NHEJ) and homologous recombination main repair mechanisms necessary to ensure stability genomics of stem cells. This cohort study aimed to assess the level of expression of mRNA of the genes active in the repair mechanism of double-stranded DNA damage (BRCA1, BRCA2 and RAD51, operating in HR mechanism, the XRCC5, XRCC6 and LIG4 related mechanism for NHEJ and, finally, the ATM) linking the molecular findings with their polymorphic variants (rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437, rs1805388 and rs228593, respectively) and with clinical and socio-demographic of patients of Myelodysplastic Syndromes. This genotyping analysis was based on qPCR methodology, including bone marrow samples from 83 patients with MDS and 10 bone marrow samples from healthy elderly volunteers. The MDS patients were diagnosed according to the criteria proposed by the World Health Organization and stratified according to the criteria established by prognÃsitoc Score Index International Prognostic revised. In this study we observed that: 1. the ATM, BRCA1, BRCA2 and RAD51 genes were significantly associated with cellularity variable bone marrow of patients with MDS; 2. the XRCC5 gene introduced is associated with the presence of ringed sideroblasts on the analysis of the bone marrow of patients with MDS; 3. The BRCA2, RAD51 and LIG4 genes correspond to potential markers of poor prognosis and progression in clonal cases of MDS de novo of high level, being associated with decreased survival and a high chance of progression to AML; 4. the XRCC6 gene is a negative prognostic factor for patients at low risk, it is evident that the decrease in expression of this gene is able to identify an unfavorable subgroup within the low-risk patients who have higher dependence transfusion and increased genomic instability and finally, 5 the results of analysis of influence of functional polymorphisms in MDS emphasize the importance of polymorphism rs228593, rs2267437 and rs1805388 in differentiating the expression levels of ATM, XRCC6 and LIG4 genes, respectively, compared to patients with clinical variables MDS representing novel targets for the study of the pathogenesis of this disease. We demonstrate that the DSBs repair related genes are also related to the pathogenesis of MDS. These results support the importance of the expression levels of ATM, BRCA1, BRCA2, RAD51, XRCC5, XRCC6 and LIG4 genes, as well as the frequency of the respective polymorphisms (rs228593, rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437 and rs1805388) in the maintenance genomic stability of hematopoietic stem cells promoting a better understanding of the etiology, diagnosis and prognostic stratification and the process of clinical development of Myelodysplastic Syndromes. / SÃndrome MielodisplÃsica (SMD) à um grupo de doenÃas clonais das cÃlulas progenitoras hematopoiÃticas, caracterizadas por citopenia(s) perifÃrica(s), displasia de uma ou mais linhagens celulares mielÃides e aumento do risco de desenvolvimento de leucemia mielÃide aguda. A SMD à considerada uma doenÃa de pessoas idosas, pois aproximadamente 80% dos pacientes possuem mais de 60 anos ao diagnÃstico. As causas da SMD sÃo conhecidas em apenas 15% dos casos. Em relaÃÃo aos fatores ambientais como desencadeadores da SMD, podem ser incluÃdos o uso de quimioterapia prÃvia, especialmente de agentes alquilantes e anÃlogos da purina, radioterapia e tabagismo. A patogÃnese da SMD envolve danos no DNA nas cÃlulas tronco hematopoÃticas acometido provavelmente pelos danos de fita dupla (DSB) no DNA tendo o processo de junÃÃes por extremidades nÃo-homÃlogas (JENH) e recombinaÃÃo homÃloga como principais mecanismos de reparo necessÃrios para garantir a estabilidade genÃmica das cÃlulas-tronco. Este estudo de coorte propÃs avaliar o nÃvel de expressÃo do mRNA dos genes atuantes no mecanismo de reparo em danos de fita dupla no DNA (BRCA1, BRCA2 e RAD51, atuantes no mecanismo de RecombinaÃÃo HomÃloga; o XRCC5, XRCC6 e LIG4 relacionados ao mecanismo de JunÃÃes por Extremidades nÃo-HomÃlogas e, por fim, o ATM) associando os achados moleculares com suas variantes polimÃrficas (rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437, rs1805388 e rs228593, respectivamente) e com variÃveis clÃnicas e sÃcio-demogrÃficas de pacientes portadores de SÃndrome MielodisplÃsica. Esta anÃlise de genotipagem baseou-se na metodologia de qPCR, entre amostras de medula Ãssea de 83 pacientes com SMD e 10 amostras de medula Ãssea de idosos voluntÃrios sadios. Os pacientes com SMD foram diagnosticados de acordo com os critÃrios propostos pela OrganizaÃÃo Mundial de SaÃde e estratificados de acordo com os critÃrios prognÃsitoc estabelecidos pelo Ãndice de Score PrognÃstico Internacional revisado. Com este estudo foi possÃvel identificar que: 1. os genes ATM, BRCA1, BRCA2 e RAD51 foram associados significativamente com a variÃvel de celularidade da medula Ãssea dos pacientes com SMD; 2. o gene XRCC5 apresentou-se associado com a presenÃa de sideroblastos em anel quanto à anÃlise da medula Ãssea dos pacientes com SMD; 3. os genes BRCA2, RAD51 e LIG4 correspondem a possÃveis marcadores de pior prognÃstico e de progressÃo clonal em casos de SMD de novo de alto grau, estando associados a uma diminuiÃÃo da sobrevida e a uma elevada chance de evoluÃÃo para LMA; 4. o gene XRCC6 à um fator de prognÃstico desfavorÃvel para os pacientes de baixo risco, sendo evidente que a diminuiÃÃo da expressÃo deste gene à capaz de identificar um subgrupo desfavorÃvel dentro dos pacientes de baixo risco que apresentariam maior dependÃncia transfusional e maior instabilidade genÃmica e, por fim, 5. os resultados das anÃlises de influÃncia dos polimorfismos funcionais na SMD realÃam a importÃncia dos polimorfismos rs228593, rs2267437 e rs1805388 na diferenciaÃÃo dos nÃveis de expressÃo dos genes ATM, XRCC6 e LIG4, respectivamente, frente Ãs variÃveis clÃnicas de pacientes com SMD, representando novos alvos para o estudo da patogÃnese desta doenÃa. Demonstramos que os genes relacionados à reparaÃÃo das DSBs sÃo tambÃm relacionados a patogÃnese da SMD. Estes resultados suportam a importÃncia dos nÃveis de expressÃo dos genes ATM, BRCA1, BRCA2, RAD51, XRCC5, XRCC6 e LIG4, como tambÃm da frequÃncia dos seus respectivos polimorfismos (rs228593, rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437 e rs1805388) na manutenÃÃo da estabilidade genÃmica das cÃlulas tronco hematopoiÃticas promovendo um melhor entendimento da etiologia, estratificaÃÃo diagnÃstica e prognÃstica e do processo de evoluÃÃo clÃnica da
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:11139 |
| Date | 09 June 2016 |
| Creators | Howard Lopes Ribeiro JÃnior |
| Contributors | Ronald Feitosa Pinheiro, ClÃudia do à Pessoa, Silvia Maria Meira MagalhÃes, Elvira Deolinda Rodrigues Pereira Velloso, Carlos Roberto Koscky Paier |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em CiÃncias MÃdicas, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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