Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Chronic myelogenous leukemia (CML) is a myeloproliferative disease of hematopoietic stem cells, characterized by the presence of the Philadelphia (Ph) chromosome, originating from a reciprocal translocation between the long arms of chromosomes 9 and 22, forming the gene BCR-ABL, which encodes a BCR-ABL oncoprotein with constitutive tyrosine kinase activity. The clinical course of CML is often divided into three phases: chronic, accelerated, and blast. The treatment of choice for the chronic phase is the first-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), imatinib mesylate, and for refractory patients, second-generation TKIs (dasatinib or nilotinib) are used. Studies have shown that residual leukemia may persist even in the best responders to TKI, since therapy is not curative. In this context, the present study aimed to evaluate the genotoxicity and mutagenicity of TKI in patients with CML followed at the hematology clinic of the Walter CantÃdio University Hospital (HUWC). It is a cross-sectional study with 44 patients with clinical and molecular diagnosis of CML. Patients were stratified into three groups: diagnosis (CML D) (n = 5), use of first generation TKI (CML) (n = 31) and use of second generation TKI (CML) (n = 8). The control group (CG) consisted of apparently healthy individuals. Genotoxicity and mutagenicity were analyzed by the comet assay and micronucleus test. Statistical analysis of the data was performed using the GraphPad Prism 6.0 program using the Kruskal-Wallis or ANOVA, Mann Whitney or T-student tests, depending on the normality of the data and the level of significance was 5% (p < 0.05). Patients with CML had a statistically higher ADN damage index (DI) compared to CG (p < 0.0001). When the patients were stratified, a progressive increase of the DNA ID was verified in the groups: CML D, CML G1 and CML G2, respectively, relative to GC (p < 0.05). Patients with CML had a statistically higher micronucleus index (NMI), nucleoplasmic bridge index (NPI) and nuclear bud index (NBI) compared to the CG (p < 0.05). By stratifying patients with CML, it was found that patients in the G1 and G2 CML groups had statistically higher NMI and NPI compared to CG (p <0.001). NMI was also elevated in the CML G2 group in relation to the patients in the CML D group (p <0.01). The nuclear bud index (NBI) did not present statistical difference in the analyzes performed after the stratification of the groups. The TKI revolutionized CML therapy, improving patient survival. However, these results point to the relevance of studies that evaluate the possible genotoxic and mutagenic effects of this therapy in the long term. The mechanisms involved should be elucidated for the purpose of improving treatment as well as assessing the clinical impact this harm may cause. / A leucemia mielÃide crÃnica (LMC) à uma doenÃa mieloproliferativa das cÃlulas-tronco hematopoÃticas, caracterizada pela presenÃa do cromossomo Philadelphia (Ph), originado a partir de uma translocaÃÃo recÃproca entre os braÃos longos dos cromossomos 9 e 22, formando o gene BCR-ABL, que codifica uma oncoproteÃna BCR-ABL com atividade tirosino-quinase constitutiva. O curso clÃnico da LMC à frequentemente dividido em trÃs fases: crÃnica, acelerada e blÃstica. O tratamento de escolha para a fase crÃnica à o inibidor de tirosino-quinase (ITK) de primeira geraÃÃo, mesilato de imatinibe, e para os pacientes refratÃrios, utiliza-se os ITK de segunda geraÃÃo (dasatinibe ou nilotinibe). Estudos tÃm demonstrado que a leucemia residual pode persistir mesmo nos melhores respondedores aos ITK, uma vez que a terapia nÃo à curativa. Nesse contexto, o presente estudo objetivou avaliar a genotoxicidade e mutagenicidade dos ITK em pacientes com LMC acompanhados no ambulatÃrio de hematologia do Hospital UniversitÃrio Walter CantÃdio (HUWC). Trata-se de um estudo transversal com 44 pacientes com diagnÃstico clÃnico e molecular de LMC. Os pacientes foram estratificados em trÃs grupos: ao diagnÃstico (LMC D) (n=5), em uso de ITK de primeira geraÃÃo (LMC G1) (n=31) e em uso de ITK de segunda geraÃÃo (LMC G2) (n=8). O grupo controle (GC) foi composto por indivÃduos aparentemente saudÃveis. A genotoxicidade e mutagenicidade foram analisadas atravÃs do ensaio cometa e teste de micronÃcleos. A anÃlise estatÃstica dos dados foi realizada atravÃs do programa GraphPad Prism 6.0 utilizando-se os testes de KruskalâWallis ou ANOVA, Mann Whitney ou T-student, dependendo da normalidade dos dados e o nÃvel de significÃncia foi de 5% (p < 0,05). Pacientes com LMC apresentaram Ãndice de dano (ID) no DNA estatisticamente mais elevado em comparaÃÃo ao GC (p < 0,0001). Quando os pacientes foram estratificados, foi verificado um aumento progressivo do ID no DNA nos grupos: LMC D, LMC G1 e LMC G2, respectivamente, em relaÃÃo ao GC (p < 0,05). Pacientes com LMC apresentaram Ãndice de micronÃcleos (IMN), Ãndice de pontes nucleoplasmÃticas (IPN) e Ãndice de buds nucleares (IBN) estatisticamente mais elevados em comparaÃÃo com o GC (p < 0,05). Ao se estratificar os pacientes com LMC, foi verificado que pacientes dos grupos LMC G1 e G2 apresentaram IMN e IPN estatisticamente mais elevados em comparaÃÃo ao GC (p < 0,001). O IMN tambÃm foi elevado no grupo LMC G2 em relaÃÃo aos pacientes do grupo LMC D (p < 0,01). O Ãndice de bud nuclear (IBN) nÃo apresentou diferenÃa estatÃstica nas anÃlises realizadas apÃs a estratificaÃÃo dos grupos. Os ITK revolucionaram a terapia da LMC, melhorando a sobrevida dos pacientes. No entanto esses resultados alertam para a relevÃncia de estudos que avaliem os possÃveis efeitos genotÃxicos e mutagÃnicos dessa terapia a longo prazo. Os mecanismos envolvidos devem ser elucidados com a finalidade de aprimorar o tratamento, bem como avaliar o impacto clÃnico que esse dano pode causar.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:12184 |
| Date | 15 February 2017 |
| Creators | Pedro Aurio Maia Filho |
| Contributors | RomÃlia Pinheiro GonÃalves Lemes, Caroline de FÃtima Aquino Moreira, Josà Ajax Nogueira Queiroz, ArlÃndia Cristina Lima Nobre de Morais, RosÃngela Pinheiro GonÃalves Machado |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Patologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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