Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A esquizofrenia à um transtorno psiquiÃtrico grave e, talvez, por isso, um dos mais pesquisados. Apesar dos importantes avanÃos realizados nos estudos sobre a fisiopatologia da doenÃa, durante o sÃculo passado, poucos benefÃcios foram significativos no tratamento pacientes. A elaboraÃÃo de novos modelos animais de esquizofrenia à uma ferramenta importante para a compreensÃo da fisiopatologia da doenÃa e para o desenvolvimento de novas terapias, uma vez que atà mesmo os antipsicÃticos atÃpicos nÃo mostraram os resultados esperados em relaÃÃo à melhora dos sintomas negativos e cognitivos. O objetivo desta pesquisa foi investigar os efeitos da cetamina no sistema nervoso central como um possÃvel agente em um modelo neurodesenvolvimental da esquizofrenia. Procurou-se determinar as alteraÃÃes de comportamento e estresse oxidativo pela administraÃÃo de cetamina neonatal, bem como a reversÃo e prevenÃÃo destes efeitos pelo tratamento com clozapina, um antipsicÃtico atÃpico. TambÃm realizou-se a avaliaÃÃo do sexo no desenvolvimento da esquizofrenia, dividindo as fÃmeas pelo ciclo estral, cujas fases apresentam concentraÃÃes altas e baixas de estrogÃnio, proestro e diestro, respectivamente, visto que estrogÃnio apresenta um efeito neuroprotetor. O delineamento experimental seguiu os critÃrios para determinar um modelo animal: a validade de face (onde se procura imitar o comportamento caracterÃstico da doenÃa no animal), validade do constructo (a fisiopatologia da doenÃa) e validade preditiva (se os medicamentos estabelecidos para a doenÃa sÃo capazes de inverter e prevenir os efeitos que a droga pesquisada induz). Os animais utilizados no protocolo experimental foram ratos Wistar, divididos em seis grupos e tratados com soluÃÃo salina ou cetamina intraperitoneal (i.p.) durante cinco dias (7Â- 11 dias apÃs o nascimento). Grupo 1 (machos tratados com soluÃÃo salina); Grupo 2 (fÃmeas tratadas com soluÃÃo salina) ; Grupo 3 (machos tratados com cetamina 2,5 mg/kg), Grupo 4 (fÃmeas tratadas com cetamina 2,5 mg/kg), grupo 5 (machos tratados com cetamina 5 mg/kg); Grupo 6 (fÃmeas tratadas com cetamina 5 mg/kg). Os testes de inibiÃÃo prÃ-pulso e y-maze (testes comportamentais) foram realizados na adolescÃncia (35 dias apÃs o nascimento), e repetidos na fase adulta (65 dias apÃs o nascimento). Na fase adulta, as fÃmeas foram divididas de acordo com o ciclo menstrual (diestro e de proestro) para observar a interferÃncia do estrogÃnio. No 66 dia apÃs o nascimento, os animais tratados com cetamina 5 mg/kg foram submetidos ao tratamento de reversÃo pela administraÃÃo de clozapina 10 mg/kg (i.p.), uma vez ao dia, durante 10 dias. ApÃs este perÃodo, os testes comportamentais e neuroquÃmicos (dosagem de BDNF e GSH) foram realizados. Os animais tratados com cetamina 2,5 mg/kg nÃo apresentaram qualquer diferenÃa significativa nos testes comportamentais realizados na fase adulta, quando comparados com os animais tratados com soluÃÃo salina, e, portanto, a dose escolhida para medir os outros parÃmetros foi de 5 mg/kg. O tratamento com cetamina 5 mg/kg reduziu significativamente os parÃmetros observados nos testes comportamentais, em machos e fÃmeas no diestro, na fase adulta. Os machos e as fÃmeas no diestro tambÃm apresentaram uma reduÃÃo significativa nos nÃveis de GSH. Os machos adultos tratados com cetamina 5 mg/kg apresentaram um aumento significativo de BDNF, enquanto que as fÃmeas no diestro os apresentaram uma reduÃÃo neste parÃmetro. As fÃmeas no proestro alcanÃaram um melhor desempenho em todos os testes. No protocolo de prevenÃÃo, o tratamento com clozapina 10mg/kg reverteu os efeitos da cetamina para os ensaios de inibiÃÃo prÃ-pulso e nos testes neuroquÃmicos, em machos e fÃmeas no diestro, tratados com cetamina 5 mg/kg. Os resultados observados nos testes comportamentais e neuroquÃmicas demonstraram que a cetamina induziu os parÃmetros da esquizofrenia, apresentando-se como uma nova ferramenta para a pesquisa de modelos animais esquizofrenia neonatal. O modelo desenvolvido conseguiu, pela primeira vez, mimetizar as diferenÃas entre as fases do ciclo estral dos animais, simulando o que acontece em humanos. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder, and maybe, because of this, one of the most researched. Despite the important advances achieved in the studies about the physiopathology of the disease during the last century, few benefits were significant in the treatment of these patients. The construction of new animal models of schizophrenia is an important tool for the comprehension of the physiopathology of the disease and the development of new therapies, since even the atypical antipsychotics did not show the expected results regarding the improvement of negative and cognitive symptoms. The objective of this research was to investigate the effects of ketamine in the central nervous system as a possible agent in a neurodevelopmental model of schizophrenia. We sought to determinate the behavioral changes and oxidative stress by the neonatal administration of ketamine, as well as the reversion and prevention of these effects by the treatment with clozapine, an atypical antipsychotic. We also conducted an analysis of the role of sex at the development of schizophrenia, dividing the females by the estrous cycle, that includes phases presenting high and low concentrations of estrogen, proestrus and diestrus, respectively, since estrogen presents a neuroprotective effect. The experimental design followed the criteria to determine an animal model: the face validity (where one seeks to mimic the characteristic behavior of the disease in the animal), construct validity (the physiopathology of the disease) and predictive validity (if the established medicines for the disease are able to reverse and prevent the effects that the researched drug induces). The animals used at the experimental protocol were Wistar rats, divided in six groups and treated with saline or ketamine intraperitoneal (i.p.) for five days (7th-11th day after birth). Group 1: (males treated with saline) Group 2 (females treated with saline); Group 3 (males treated with ketamine 2,5mg/kg); Group 4 (females treated with ketamine 2,5mg/kg); Group 5 (males treated with ketamine 5 mg/kg); Group 6 (females treated with ketamine 5 mg/kg).The tests of prepulse inhibition and y-maze (behavioral tests) were conducted in adolescence (35 days after birth), and repeated at the adult phase (65 days after birth). At the adult phase, the females were divided according with the estrous cycle (diestrus and proestrus) to observe the influence of estrogen. At the 66th day after birth, the animals trated with ketamine 5 mg/kg were submitted to a reversion treatment by clozapine 10 mg/kg i.p. once a day during 10 days. After this period, the behavioral and neurochemical (dosage of BDNF and GSH) tests were performed. The animals treated with ketamine 2,5 mg/kg did not show any significant difference in the behavioral tests conducted in the adult phase when compared with the animals treated with saline and, therefore, the dose selected to measure the other parameters was 5,0 mg/kg. The treatment with ketamine 5 mg/kg significantly reduced the parameters observed at the behavioral tests, both in adult males and females at the diestrus. The males and females at the diestrus also presented a significant reduction in the GSH levels. The adult males treated with ketamine 5 mg/kg presented a significant increase in BDNF, whereas the females at the diestrus presented a reduction in this parameter. The females at the proestrus achieved a better performance in all tests. In the prevention protocol, the treatment with clozapine 10mg/kg reverted the effects of ketamine in the tests of prepulse inhibition and in the neurochemical testes in males and females in the diestrus that were treated with ketamine 5 mg/kg.The results observed in the behavioral and neurochemical tests showed that ketamine induced the parameters of schizophrenia, presenting itself as a new tool available to the research of animal models of neonatal schizophrenia. The developed model succeeded for the first time in mimicking the differences between the phases of the estrous cycle of the animals, in a close approximation of what happens in humans
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:7029 |
| Date | 15 March 2013 |
| Creators | VlÃdia CÃlia Moreira Borella |
| Contributors | Danielle MacÃdo Gaspar, Mohammed Saad Lahlou, Andrà FÃrrer Carvalho |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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