CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / A combinaÃÃo de drogas para atingir um efeito clÃnico maior, ou reduzir efeitos adversos, à prÃtica corrente no tratamento de vÃrias condiÃÃes mÃrbidas. Os analgÃsicos de uso corrente possuem efeitos adversos potencialmente perigosos que merecem ressalvas quanto ao seu uso, pois se apresentam prevalentes nas doses terapÃuticas usuais. Objetivos: estudar a interaÃÃo entre L-triptofano e os analgÃsicos nÃo opiÃides dipirona, cetoprofeno e paracetamol via intragÃtrica e intraperitoneal em modelos de nocicepÃÃo em camundongos, verificando a importÃncia do bloqueio da neurotransmissÃo serotonÃrgica (SÃntese e receptores 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3) bem como o bloqueio de receptores alfa-2 adrenÃrgicos, melatonina (MT-1 e MT-2) e canais de potÃssio dependentes de ATP (K+ATP). A interaÃÃo com Ãcido quinurÃnico, um metabÃlito das vias das quinureninas tambÃm foi analisada. Resultados: O L-triptofano (i.g ou i.p.) nÃo possui atividade antinociceptiva isoladamente, mesmo sendo capaz de aumentar a concentraÃÃo central de 5-HT. Quando administrada via intragÃstrica, dipirona ou paracetamol apresentaram ED50=128,7 mg/kg (92,78-178,6 mg/kg) e ED50=281 mg/kg (204,1 â 387,0 mg/kg) para o efeito antinociceptivo, respectivamente. O tratamento conjunto (realizado na mesma administraÃÃo via intragÃstrica, i.g.) com L-triptofano nas proporÃÃes (peso/peso) de 1:1,4 com dipirona e 1:1,5 com paracetamol reduz significativamente os valores de ED50 para 33,30 mg/kg (28,05 â 39,54 mg/kg)* e 50,99 mg/kg (41,96,â 61,96mg/kg)*, respectivamente. O tratamento prÃvio i.p com L-triptofano (definido como tratamento combinado) reduz as ED50 para o efeito analgÃsico da dipirona (nas proporÃÃes de 1:1 e 1:2), paracetamol (proporÃÃes de 1:4,12) ou cetoprofeno (proporÃÃes de 5,7:1), para 30,90 mg/kg (23.10-43,56 mg/kg)* e 18,07 mg/kg (13,25- 24,67 mg/kg )*, 47,30 mg/kg (34.00 - 65.82 mg/kg)* e 2,09 mg/kg (1,355-3,224 mg/kg)*, respectivamente, quando comparado aos tratamentos isolados de dipirona ED50=91,20 mg/kg (77.39 - 95.78 mg/kg ), Paracetamol ED50=96,18 mg/kg (76.23 - 121.3 mg/kg) e Cetoprofeno= 10,25 mg/kg (6,729 to 15,61mg/kg) no teste de contorÃÃes induzidas pelo Ãcido acÃtico. O tratamento com L-triptofano aumenta as concentraÃÃes centrais de serotonina, mas nÃo influÃncia na concentraÃÃes de Dopamina ou Noradrenalina. O L-triptofano 25 ou 50 mg/kg nÃo influencia na concentraÃÃo cortical de glutamato, no entanto o tratamento combinado via i.p. com doses nÃo-efetivas de dipirona e paracetamol reduz a concentraÃÃo desse neurotransmissor. O tratamento conjunto de L-triptofano com doses nÃo antinociceptivas (i.g) de dipirona e paracetamol exibiu efeito antinociceptivo no teste de lambedura induzido pela formalina em ambas as fases do teste. A associaÃÃo de L-triptofano e dipirona (i.p.) mostrou-se efetiva quando testada frente ao teste de nocicepÃÃo induzida pela capsaicina, mas a associaÃÃo com paracetamol falhou neste teste. O bloqueio da sÃntese de 5-HT, atravÃs do tratamento com o inibidor PCPA(p-clorofenilalanina) antagoniza o efeito sinÃrgico da associaÃÃo entre L-triptofano e dipirona no teste de contorÃÃes abdominais. O Ãcido quinurÃnico exerce efeito sinÃrgico com a dipirona e paracetamol nos testes de contorÃÃes. O bloqueio dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 nÃo exercem influÃncia sobre o sinergismo do L-triptofano com a dipirona, cetoprofeno ou paracetamol no modelo de contorÃÃes. O bloqueio de receptores de 5-HT1 parece ser importante para o efeito sinÃrgico do L-triptofano com paracetamol e cetoprofeno, nÃo exercendo efeito sobre o sinergismo com a dipirona. O bloqueio de receptores α2 adrenÃrgicos influencia no sinergismo do L-triptofano com o paracetamol. A interaÃÃo sinÃrgica com a dipirona à atenuada com o bloqueio de receptores de melatonina. ConclusÃo: Os nossos resultados mostraram que existe uma relaÃÃo sinÃrgica entre o L-triptofano e a atividade antinociceptiva do cetoprofeno, paracetamol e dipirona. O mecanismo subjacente a esta interaÃÃo parece ser diferente para a dipirona em relaÃÃo a mecanÃstica desse efeito para o paracetamol e cetoprofeno, embora para ambos os casos pareÃa ser necessÃria a metabolizaÃÃo do L-triptofano à serotonina e, possivelmente, a Ãcido quinurÃnico. / the drug combination to reach greater clinical outcomes or reduce side effects is usual practice in the managing of several morbid conditions. The current painkillers have side effects potentially dangerous that should be monitoring during its utilization. Objective: to study the interaction between L-tryptophan and non-opioids analgesics dipyrone, ketoprofen or paracetamol, by oral or intraperitoneal route, in models of nociception in mice, including the investigation about the importance of blockage of serotonergic neurotransmission as well as alfa-2, melatonin and ATP-dependent potassium channel. The interaction with kynurenic acid was analyzed too. Results: The L-tryptophan (p.o. or i.p) does not possess antinociceptive activity as solely agent but it is capable to increase central 5-HT amount. The ED50 for antinociceptive effect of dipyrone or paracetamol were ED50=128,7 mg/kg (92,78-178,6 mg/kg) e ED50=281 mg/kg (204,1 â 387,0 mg/kg), respectively. The oral co-treatment (on the same administration) with L-triptophan in the proportion (weight/weight) 1:1,4 with dipyrone and 1:1,5 with paracetamol decrease with significance the ED50 to 33,30 mg/kg (28,05 â 39,54 mg/kg)* and 50,99 mg/kg (41,96 â 61,96 mg/kg)*, respectively. The previous intraperitoneal treatment with L-tryptophan (defined here as combined treatment) reduces the ED50 for analgesic effect of dipyrone (in the proportions of 1:1 and 1:2), paracetamol (1:4,12) or ketoprofen (5,7:1), to 30,90 mg/kg (23.10-43,56 mg/kg)* e 18,07 mg/kg (13,25- 24,67 mg/kg )*, 47,30 mg/kg (34.00 - 65.82 mg/kg)* e 2,09 mg/kg (1,355-3,224 mg/kg)*, respectively compared to solely treatment with dipyrone ED50=91,20 mg/kg (77.39 - 95.78 mg/kg ), Paracetamol ED50=96,18 mg/kg (76.23 - 121.3 mg/kg) or Cetoprofeno= 10,25 mg/kg (6,729 to 15,61mg/kg) on the abdominal writhing test induced by acetic acid. The treatment with L-tryptophan increases the central concentration of serotonin, but not influence the concentrations of noradrenaline or dopamine. L-tryptophan 25 or 50 mg/kg does not influence the concentration of cortical amount of glutamate. However, the combined treatment i.p. with non-effective doses of dipyrone and paracetamol reduces the concentration of this neurotransmitter. The combined treatment of L-tryptophan with non antinociceptive doses (i.g.) dipyrone and paracetamol exhibited antinociceptive effect in the formalin-induced licking test in both phases. The combination of L-tryptophan and dipyrone (i.p.) was effective when tested against the test nociception induced by capsaicin, but the association with paracetamol failed this test. Blockage of 5-HT synthesis by treatment with the inhibitor PCPA (p-chlorophenylalanine) antagonizes the synergistic effect of the L-tryptophan association with dipyrone in the writhing test. Kynurenic acid exerts a synergistic effect with dipyrone and paracetamol in the writhing test. The blockage of 5-HT2 and 5-HT3 receptor have no influence on the synergism of L-tryptophan and dipyrone, ketoprofen, paracetamol or writhing model. The 5-HT1 receptor blockage seems to be important for the synergistic effect of L-tryptophan ketoprofen with paracetamol and not having an effect on the synergism and dipyrone. The blockage of the α2 adrenergic receptor channels influences the synergism of L-tryptophan with paracetamol. The synergistic interaction with dipyrone is attenuated by blocking melatonin receptors. Conclusion: Our results showed that there is a synergistic relationship between L-tryptophan and antinociceptive activity of ketoprofen, paracetamol and dipyrone. The mechanism underlying this interaction appears to be different for dipyrone in relation to this mechanistic effect on ketoprofen and paracetamol, although in both cases it seems important the metabolism of L-tryptophan to serotonin and, possibly, kynurenic acid.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:7379 |
| Date | 07 August 2013 |
| Creators | Nayrton FlÃvio Moura Rocha |
| Contributors | Francisca ClÃa FlorenÃo de Sousa, Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza, Nylane Maria Nunes de Alencar, Ana Maria Sampaio Assereuy, Francisco Washington AraÃjo Barros |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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