The DICER1 gene, which codes for a protein of the same name, is vital to the production of microRNA. As small ~20nt fragments of RNA, microRNAs alter gene expression post-transcriptionally by directly binding to mRNA and affecting translation. Current estimates suggest that expression of 30-70% of all protein-coding genes is modified by microRNA activity.Germline DICER1 mutations have recently been associated with cases of pleuropulmonary blastoma, a childhood lung tumor. We have discovered germline DICER1 mutations to be associated with other diseases by identifying mutations in nearly 60 individuals within 15 different families and across 7 different disease phenotypes. These include cases of pleuropulmonary blastoma, cystic nephroma - a benign kidney tumor, and Wilms tumor - the malignant version of cystic nephroma. Furthermore, we have identified DICER1 mutations in several families with Sertoli-Leydig cell tumor (SLCT) - a rare, androgen producing cancer of the ovaries, and multinodular goiter (MNG) - a relatively common thyroid hyperplasia. We have demonstrated that DICER1 is the genetic link between SLCT and MNG first hypothesized in 1974 by Fraumeni and colleagues. Also, we have identified DICER1 to be the gene of the MNG1 locus at 14q32, which was first pinpointed to this region in 1997 and identified in several MNG families. We further expanded the disease phenotype associated with DICER1 mutation to include cervical embryonal rhabdomyosarcoma.While DICER1 is a postulated to be a human tumor suppressor gene, we found no evidence of loss of heterozygosity in tumor DNA, a finding supported by recent evidence that DICER1 is a tumor suppressor with unique characteristics. Profiling of miRNA in affected cells showed significant differences in expression of miRNAs compared to controls. We demonstrate that DICER1 mutations are associated with diseases other than pleuropulmonary blastoma, an unsurprising revelation when the far-reaching implications of microRNA production are considered. These developments may be utilized in future therapeutic endeavors and for screening of families which present with a similar array of disease. / Le gène DICER1, qui code pour la protéine du même nom, est essentiel pour la production de microARNs. Ceux-ci étant aussi courts que 20 nucléotides, modifient l'expression des gènes ciblés en phase de posttranscription en se liant directement aux mARNs et en conséquences affectant leur translation. Présentement, on estime que l'expression de 30 à 70% de tous les gènes qui codent pour une protéine sont modifiés par des microARNs. Récemment, 60 à 70% de tous les cas de blastomes pleuropulmonaires, tumeurs pulmonaires infantiles, ont été associés à des mutations germinales de DICER1. Nous avons découvert que des mutations germinales de DICER1 sont impliquées dans un tableau de maladies en identifiant des mutations dans 60 personnes provenant de 15 familles différentes, ayant 7 phénotypes de maladies différents. Ceux-ci incluent des cas de blastomes pleuropulmonaires, de néphromes kystiques – des tumeurs rénales bénignes, et des tumeurs de Wilms – une forme maligne de la néphrome kystique. Par ailleurs, nous avons identifié des mutations de DICER1 dans plusieurs familles affectées par des tumeurs de cellules Sertoli-Leydig (TCSL) – un cancer rare de l'ovaire produisant de l'androgen, et la goitre multinodulaire (GMN) - une hyperplasie relativement fréquente de la thyroïde. Nous avons demontré que DICER1 est le lien entre TCSL et GMN ce qui a été suggéré en 1974 par Fraumeni et ses collegues. Nous avons également identifié que le gène MNG1 au locus 14q32 est DICER1. Cette région était découverte en 1997 dans plusieurs familles avec GMN. Nous avons élargi le phénotype des maladies associées avec DICER1, et ajouté le rhabdomyosarcome embryonnaire cervical à la liste. Quoique DICER1 est un gène suppresseur de tumeur, nous n'avons pas trouvé une preuve de la perte d'hétérozygotie dans l'ADN des tumeurs testées. Ceci est validé par des preuves récentes que DICER1 est un gène suppresseur de tumeur à caractère unique. L'expression des microARNs dans les cellules cancéreuses était significativement différente de celui observée dans les cellules normales. Nous avons démontré que les mutations de DICER1 sont associées à des maladies variées, une découverte pas très surprenante considérant son rôle de grande envergure dans la production de microARNs. Ces développements peuvent être utilisés dans de futurs efforts thérapeutiques et pour le dépistage des familles avec des maladies semblables.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.104870 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Bahubeshi, Mohamed-Amin |
| Contributors | Marc Derek Tischkowitz (Supervisor1), William Foulkes (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Human Genetics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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