The use of calcineurin inhibitors (CNI) is the basis of many immunosuppressive regimens because of its clinical success and contribution to the remarkable increase in the rate of allograft survival. However, standard recommended doses of cyclosporine and tacrolimus are associated with nephrotoxicity, resulting in long term renal dysfunction. An ideal strategy would employ a CNI-free regimen. Attempts to convert heart and liver transplant patients to rapamycin resulted in an improvement in renal function however the incidence of side effects lead to dose reduction or drug discontinuation in many cases. Anti-CD25 monoclonal antibodies (mAb) have been used in induction immunosuppression and have been shown to reduce the incidence of acute rejection in solid organ transplantation. We have used anti-CD25 mAb for maintenance immunosuppression as a substitute to CNI in patients with chronic kidney disease. It was of our particular interest to examine the impact of immunosuppressive medications such as CNI, rapamycin and anti-CD25 monoclonal antibody on naive T helper cell differentiation. We hypothesize that as a result of their diverse mechanisms of action, the effect of immunosuppressive medication on CD4 T helper cells (Th1, Th2 and Th17) results in variability. We found that Th1 and Th17 cells as a proportion of CD4 cells and total lymphocytes in heart transplant patients are lower in CNI patients when compared to anti-CD25 mAb patients and healthy controls. We also found that Th17 cells as a proportion of CD4 cells in liver transplant patients are higher in patients on anti-CD25 mAb and rapamycin when compared to healthy controls. We wanted to determine if this variability had implications for graft rejection as well as two common complications of immunosuppression which are infection and malignancy however we did not find any correlation between proportions of T helper cells and rates of rejection, infection and malignancy. / L'utilisation des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) est la base de plusieurs traitements immunosuppresseurs en raison de son succès clinique et de sa contribution à l'augmentation remarquable du taux de survie des allogreffes. Cependant, les doses standards recommandées de cyclosporine et de tacrolimus sont associées à des néphrotoxicités, résultant en un dysfonctionnement rénal à long terme. Une stratégie idéale serait d'employer un régime sans ICN. Des tentatives de transférer les patients ayant subis des transplantations cardiaques et hépatiques à la rapamycine ont entraîné une amélioration de la fonction rénale. Cependant, l'incidence des effets secondaires a conduit à la réduction de la dose ou l'arrêt du médicament dans beaucoup de cas. Les anticorps monoclonaux anti-CD25 (AcM anti-CD25) ont été utilisés dans l'immunosuppression initiale et se sont dévoilés comme réducteurs du risque de rejet aigu lors de transplantations d'organes solides. Nous avons utilisé AcM anti-CD25 pour des fins d'immunosuppression de maintien comme substitut aux inhibiteurs de la calcineurine chez les patients atteints de maladie rénale chronique. Il était particulièrement dans notre intérêt d'examiner l'impact des médicaments immunosuppresseurs comme les ICN, la rapamycine et AcM anti-CD25 sur la différenciation des cellules T helper CD4. Nous émettons l'hypothèse que, suite à leurs diverses mécanismes d'action, les effets des médicaments immunosuppresseurs sur les lymphocytes T CD4 helper (Th1, Th2 et Th17) sont variables. Nous avons trouvé que les cellules Th1 et Th17 comme une proportion de cellules CD4 et lymphocytes totaux, chez les patients a transplantation cardiaque, sont moins élevées chez les patients ICN comparativement aux patients AcM anti-CD25 et les contrôles sains. Nous avons aussi trouvé que les cellules Th17 comme une proportion de cellules CD4 chez les patients a transplantation hépatique sont plus élevées chez les patients sur AcM anti-CD25 et la rapamycine, par rapport aux contrôles sains. Nous voulions déterminer si cette variabilité a des implications dans le rejet du greffon ainsi que dans deux complications fréquentes de l'immunosuppression, qui sont les infections et la malignité. Toutefois, nous n'avons pas trouvé de corrélation entre les proportions de cellules T helper et les taux de rejet, d'infection et la malignité.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.106345 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Kalyanasundaram, Syamala |
| Contributors | Jean I Tchervenkov (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Surgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
Page generated in 0.0021 seconds