In longitudinal studies, both treatments and covariates may vary throughout the follow-up period. Time-dependent (TD) Cox proportional hazards (PH) models can be used to model the effect of time-varying treatments on the hazard. However, two challenges exist in such modeling. First, accurate modeling of the effects of TD treatments on the hazard requires resolving the uncertainty about the etiological relevance of treatments taken in different time periods. The second challenge arises in the presence of TD confounders affected by prior treatments. By assuming the absence of the other challenge, two different methodologies, weighted cumulative exposure (WCE) and marginal structural models (MSM), have been recently proposed to separately address each challenge, respectively. In this thesis, I proposed the combination of these methodologies so as to address both challenges simultaneously, as both may commonly arise in combination in longitudinal studies.In the first manuscript, I proposed and validated a novel approach to implement the marginal structural Cox proportional hazards model (referred to as Cox MSM) with inverse-probability-of-treatment weighting (IPTW) directly via a weighted time-dependent Cox PH model, rather than via a pooled logistic regression approximation. The simulations show that the IPTW estimator yields consistent estimates of the causal effect of treatment, but it may suffer from large variability, due to some extremely high IPT weights. The precision of the IPTW estimator could be improved by normalizing the stabilized IPT weights.Simple weight truncation has been proposed and commonly used in practice as another solution to reduce the large variability of IPTW estimators. However, truncation levels are typically chosen based on ad hoc criteria which have not been systematically evaluated. Thus, in the second manuscript, I proposed a systematic data-adaptive approach to select the optimal truncation level which minimizes the estimated expected MSE of the IPTW estimates. In simulation, the new approach exhibited the performance that was as good as the approaches that simply truncate the stabilized weights at high percentiles such as the 99th or 99.5th of their distribution, in terms of reducing the variance and improving the MSE of the estimatesIn the third manuscript, I proposed a new, flexible model to estimate the cumulative effect of time-varying treatment in the presence of the time-dependent confounders/mediators. The model incorporated weighted cumulative exposure modeling in a marginal structural Cox model. Specifically, weighted cumulative exposure was used to summarize the treatment history, which was defined as the weighted sum of the past treatments. The function that assigns different weights to treatments received at different times was modeled with cubic regression splines. The stabilized IPT weights for each person at each visit were calculated to account for the time-varying confounding and mediation. The weighted Cox MSM, using stabilized IPT weights, was fitted to estimate the total causal cumulative effect of the treatments on the hazard. Simulations demonstrate that the proposed new model can estimate the total causal cumulative effect, i.e. to capture both the direct and the indirect (mediated by the TD confounder) treatment effects. Bootstrap-based 95% confidence bounds for the estimated weight function were constructed and the impact of some extreme IPT weights on the estimates of the causal cumulative effect was explored.In the last manuscript, I applied the WCE MSM to the Swiss HIV Cohort Study (SHCS) to re-assess whether the cumulative exposure to abacavir therapy may increase the potential risk of cardiovascular events, such as myocardial infarction or the cardiovascular-related death. / Dans les études longitudinales, aussi bien les covariables que les traitements peuvent varier au cours de la période de suivi. Les modèles de Cox à effets proportionnels avec variables dépendantes du temps peuvent être utilisés pour modéliser l'effet de traitement variant au cours du temps. Cependant, deux défis apparaissent pour ce type de modélisation. Tout d'abord, une modélisation précise des effets des traitements dépendants du temps sur le risque nécessite de résoudre l'incertitude quant à l'importance étiologique des traitements pris a différentes périodes de temps. Ensuite, un second défi se pose dans le cas de la présence d'une variable de confusion qui dépend du temps et qui est également un médiateur de l'effet du traitement sur le risque. Deux différentes méthodologies ont récemment été suggérées pour répondre, séparément, à chacun de ces deux défis, respectivement l'exposition cumulée pondérée et les modèles structuraux marginaux (MSM). Dans cette thèse, j'ai proposé la combinaison de ces méthodologies de façon à répondre aux deux défis simultanément, étant donné qu'ils peuvent tous les deux fréquemment se poser en même temps dans des études longitudinales. Dans le premier article, j'ai proposé et validé une nouvelle approche pour mettre en œuvre le Cox MSM avec la pondération par l'inverse de probabilité de traitement (PIPT) directement à partir d'un modèle de Cox a effets proportionnels pondéré et avec variables dépendantes du temps plutôt que par une approximation par régression logistique sur données agrégées. Les simulations montrent que l'estimateur PIPT donne des estimations consistantes de l'effet causal du traitement alors qu'il serait associé à une grande variabilité dans les estimations, à cause d'inverses de probabilités de traitement extrêmement élevés. La simple troncature de poids a été proposée et couramment utilisée dans la pratique comme une autre solution pour réduire la grande variabilité des estimateurs PIPT. Cependant, les niveaux de troncature sont généralement choisis en fonction de critères ad hoc, qui n'ont pas été systématiquement évalués. Ainsi, dans le deuxième article, j'ai proposé une approche systématique adaptative aux données systématique pour sélectionner le niveau de troncature optimal qui minimise l'erreur quadratique moyenne des estimations PIPT. Dans le troisième article, j'ai proposé un nouveau modèle flexible afin d'estimer l'effet cumulatif de traitements qui varient dans le temps en présence de facteurs de confusion/médiateurs dépendant du temps. Le modèle intègre la modélisation de l'exposition cumulative pondérée dans un Cox MSM. Plus précisément, l'exposition cumulée pondérée a été utilisée pour résumer l'histoire du traitement, qui a été définie comme la somme pondérée des traitements antérieurs. La fonction qui assigne des poids différents aux traitements reçus à différents moments a été modélisée avec des régressions par B-splines cubiques, en utilisant différentes covariables dépendantes du temps artificielles. Les poids IPT stabilisés pour chaque personne à chaque visite ont été calculés afin de tenir compte des variables de confusion et des médiateurs qui dépendent du temps. Le modèle structurel marginal de Cox à effets proportionnel et avec des covariables dépendantes du temps pondéré, qui utilise des poids stabilisés pondérés, a été ajusté pour estimer l'effet cumulatif causal total des traitements sur le risque. Les simulations montrent que le nouveau modèle proposé permet d'estimer l'effet cumulatif causal total, c'est à dire qu'il permet de capturer à la fois les effets direct et indirect.Dans le dernier article, j'ai appliqué le modèle structural marginal avec exposition cumulée pondérée à une étude de cohorte suisse sur le VIH afin de réévaluer si l'exposition cumulée à la thérapie abacavir augmentait le risque potentiel d'événements cardiovasculaires, tels que l'infarctus du myocarde ou le décès lié a un événement cardiovasculaire.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107571 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Xiao, Yongling |
| Contributors | Erica Moodie (Supervisor2), Michal Abrahamowicz (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Epidemiology and Biostatistics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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